Farmaci e stato confusionale Venezia, 12 Marzo 2016 Luca Pasina Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 14 a giornata di studio sulla malattia di Alzheimer

Moynihan, BMJ 2011

- Diagnosi di malattia di Alzheimer - Donepezil

Moynihan, BMJ 2011

Cascata prescrittiva Rochon, BMJ 1997 SSRI-tramadolo Sindrome serotoninergica (stato confusionale) → malattia di Alzheimer Donepezil

Stato confusionale indotto dai farmaci Farmaci: importante fattore di rischio (40% dei casi) basse dosi di benzodiazepine Rischio iatrogeno dipende dalla fragilità del soggetto: nei pazienti più vulnerabili (es. affetti da demenza) anche stimoli generalmente poco importanti come basse dosi di benzodiazepine possono causare delirium 3 volte - politerapia: aumento del rischio di 3 volte 4.5 volte - psicofarmaci: aumento del rischio di 4.5 volte - uso di almeno 2 psicofarmaci: oltre 5 volte - uso di almeno 2 psicofarmaci: aumento del rischio di oltre 5 volte Inouye, NEJM 2006; Inouye, Lancet 2014

aumentata permeabilità della barriera emato-encefalica modificazioni della cinetica dei farmaci: riduzione metabolismo epatico ed escrezione renale dei farmaci aumento concentrazioni plasmatiche Deficit colinergico rende soggetti (in particolare quelli affetti da demenza) maggiormente sensibili agli effetti anticolinergici centrali Fattori di rischio dipendenti legati all’età

Quali farmaci possono causare delirium?

1.Deficit colinergico (↓ acetilcolina) Antispatici urinari (oxibutinina, tolterodina) Antispatici urinari (oxibutinina, tolterodina) Antiparkinsoniani (triesifenidile, biperidene, etc..) Antiparkinsoniani (triesifenidile, biperidene, etc..) Antipsicotici (fenotiazine) Antipsicotici (fenotiazine) Antidepressivi (triciclici) Antidepressivi (triciclici) Anti H2 Anti H2 Vari (nifedipidina, digossina, etc..) Vari (nifedipidina, digossina, etc..) 2.Eccesso dopaminergico (↑ dopamina) Antiparkinsoniani (agonisti dopaminerici) Antiparkinsoniani (agonisti dopaminerici) Antidepressivi (Bupropione) Antidepressivi (Bupropione) Vari (es. litio, nifedipina) Vari (es. litio, nifedipina) 3.Serotonina, norepinefrina, GABA, melatonina Farmaci che possono causare delirium Oglseder, Wien Med Wochenschr 2010; AGS, JAGS 2015 ;Inouye, NEJM 2006; Inouye, Lancet 2014

Clegg, Age Aging 2011

Farmaci anticolinergici Effetto ricercato es. tolterodina: esercita sulla muscolatura liscia (M 3 ) un'azione antispastica e viene impiegata nei disturbi della minzione (es vescica iperattiva), causati da uno stato di eccessiva contrazione. Effetto secondario es. amitriptilina: effetto terapeutico dovuto all’azione sulla ricaptazione delle catecolamine. Presenta azione antagonista intrinseca sui recettori muscarici (effetti indesiderati anticolinergici; secchezza fauci, ritenzione urinaria, stipsi…)

ACB scale AnticholinergicCognitiveBurdenScale Buostani, Aging Health 2008 Score=1 possible anticholinergic effects (serum anticholinergic activity or in vitro affinity for muscarinic receptors) Score=2 established and modest cognitive effects Score=3 strong and clinically relevant cognitive effects

Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) Scale Score AntidepressiviTriciclici, paroxetina3 Antipsicotici Fenotiazine (promazina, clorpromazina, trifuoperazina), clozapina, olanzapina, quetiapina Antispastici genitourinariOxibutunina, flavoxato, tolterodina, solifenacina Antistaminici Prima generazione (difenidramina, promazina, clorfenamina), idroxizina MiorilassantiCiclobenzaprina Antinausea-antivertigineScopolamina AntiparkinsonTriesifenidile Antispastici gastrointestinaliScopolamina, propantelina AntiepiletticiCarbamazepina, oxcarbazepina2 VariDigossina, warfarina, furosemide, metoprololo, nifedipina, triamterene, clortalidone, captopril, dipiridamolo, ranitidina, idrocostisone, isosorbide 1 Buostani, Aging Health 2008

Kachru, J Am Pharm Assoc 2015 Prevalenza utilizzo farmaci anticolinergici nei soggetti con demenza residenti a domicilio varia tra 23-43%. Bhattacharya, Am J Geriatr Pharmacoter 2011; Sura Drugs Aging 2013 Uso concomitante con anticolinesterasici tra residenti in casa di riposo in circa il 47% del campione Modi, JAGS 2009 secondo criteri di Beers

Carico anticolinergico e stato confusionale Carico anticolinergico: si intende l’effetto cumulativo associato all’assunzione di più farmaci con effetti anticolinergici. Contribuisce a fare in modo che farmaci con scarsi effetti anticolinergici, producano effetti rilevanti se associati tra loro. Delirium e gravità dei sintomi potrebbero dipendere dal carico anticolinergico specialmente nelle persone con demenza. Moore, Drugs Aging, 1999; Han, Arch Int Med 2001; Gray, Drug Safatey, 1999; Naja, Geriatr Gerontol Int 2015 Nessuno studio in RSA su pazienti con demenza nonostante i soggetti siano più suscettibili, alta prevalenza di delirium e di uso di anticolinergici Campbell, Clinic Interv Aging 2009; Fox, Age Aging 2014

Farmaci anticolinergici Carico anticolinergico Carico anticolinergico Combinazione di farmaci con effetti anticolinergici (ACB scale) associata a peggiori performance cognitive e funzionali Combinazione di farmaci con effetti anticolinergici (ACB scale) associata a peggiori performance cognitive e funzionali Farmaci di comune impiego (warfarina, furosemide, digossina, atenololo, etc) Farmaci di comune impiego (warfarina, furosemide, digossina, atenololo, etc) Pasina, Drugs Aging 2013; Fox, JAGS 2013 Maggiore è il punteggio ottenuto alle scale, superiore è il deficit cognitivo e funzionale Compromissione reversibile dello stato cognitivo evidente già dopo 2 o 3 mesi di uso continuativo Cai, Alzheimer & Dementia 2013 ACB score e delirium??

Salahudeen, Drugs Aging 2014

Interventi farmacologici (trattamento e prevenzione)

Inouye, Lancet 2014 In caso di sospetto delirium farmaco-indotto 1. Revisione della terapia 1. Revisione della terapia (identificazione farmaco potenzialmente responsabile) nuovi farmaci (aggiunti di recente) e alle interazioni 2. Attenzione ai nuovi farmaci (aggiunti di recente) e alle interazioni psicofarmaci 3. Riduzione del numero di psicofarmaci (riduzione dei dosaggi o, se possibile, sospensione dei farmaci) farmaci alternativi a minor rischio 4. Sostituzione con farmaci alternativi a minor rischio (es. scarsi effetti anticolinergici) 5. Trattamento farmacologico riservato ai soggetti con gravi sintomi psicotici e pericolosi per se o per gli altri

Caso 1 Paziente di 81 anni, da 3 anni affetto da Alzheimer e trattato con donepezil (5 mg da 2 mesi) Incontinenza urinaria: tolterodina Dopo 1 settimana paziente presenta delirium e aggressività. Sospensione della tolterodina, regressione totale dei sintomi in 48 ore Caso 2 Donna di 82 anni, in terapia con rivastigmina 6 mg/BID da 3 anni Incontinenza urinaria: tolterodina Dopo 4 giorni insorgono agitazione, ansia e delirium Aggiunto lorazepam 0.5 mg /BID. Dopo 2 giorni sospensione di tolterodina e lorazepam; paziente si stabilizza (circa 24 ore)

Farmaci a minor rischio di delirium ClasseNote (alternative a minor rischio) Antispatici urinari Trospio e fosoterodina (basso rischio teorico di passare barriera emato- encefalica, ma nessun dato certo su soggetti anziani con demenza) AntipsicoticiAloperidolo ha minori effetti anticolinergici AntidepressiviSSRI, esclusa la paroxetina (effetti anticolinergici paragonabili ai triciclici) Benzodiazepine Rischio legato a dosaggio e sospensione (opportuno ridurre gradualmente le dosi). Idroxizina non è un’alternativa (marcati effetti anticolinergici) Oppioidi Paracetamolo è l’alternativa più sicura. Petidina rischio maggiore - ossicodone minore. LitioAttenzione alle possibili interazioni con i FANS AntiparkinsonianiLevodopa ha il minor rischio Anti H2Rischio superiore per cimetidina. Preferire ranitidina o PPI Antibiotici (Fluorochinoloni, claritromicina) Preferendo classi diverse (considerare fluorochinoloni e claritromicina come seconda linea) Bishara, Int J Geriatr Psychiatry 2014; Oglseder, Wien Med Wochenschr 2010; AGS, JAGS 2015

FarmacoDose/via sommNote Antipsicotici Aloperidolo mg per os, due volte al giorno (effetto max dopo 4-6 ore). Osservazione e nuova somministrazione ogni 4 ore se necessario mg i.m (effetto max dopo min). Osservazione e nuova somministrazione dopo min se necessario Farmaco di scelta (scarsi effetti anticolinergici e basso rischio di ipotensione ortostatica). Nessuno studio di efficacia ha incluso soggetti con demenza. Somministrazione e.v. da evitare per la breve durata d’azione. Rischio prolungamento QT cardiaco. Benzodiazepine Lorazepam mg per osFarmaco di seconda linea. Potrebbe peggiore gravità dei sintomi. Riservato ai casi di delirium da sospensione benzodiazepine (e alcool). (Studi randomizzati: Olanzapina: riduzione incidenza, ma aumento gravità e durata; Rivastigmina: aumento durata e mortalità; Donepezil: nessuna differenza vs placebo) Inouye, NEJM 2006; Inouye, Lancet 2014; AGS, JAGS 2015 Trattamento farmacologico

FarmacoDose/via sommNote Agonisti melatonina Melatonina Ramelton 0.5 mg/die la sera (145 soggetti; 14 die) 8 mg/die la sera (67 soggetti; 7 die) RCT in soggetti anziani ricoverati in medicina urgenza. Minor frequenza di delirium vs placebo (12% vs 31% per melatonina; 3% vs 32% per ramelton) Buona tollerabilità. Studi condotti su campioni relativamente piccoli Attenzione ai dosaggi prima di trarre conclusioni su efficacia comparativa. Breve durata del trattamento (setting). Efficacia in RSA non nota Al-Aama, Int J Geriatr Psychiatry 2014; Hatta, Jama Psychiatry 2014 Prevenzione farmacologica

Revisione della terapia e riduzione nel carico farmacologico Revisione della terapia e riduzione nel carico farmacologico

Processo sistematico di identificazione e sospensione dei farmaci con rischi che superano i benefici (in relazione agli obiettivi di cura, alle preferenze del paziente, aspettativa di vita) - diagnosi di un problema (utilizzo di un farmaco senza indicazione; potenzialmente inappropriato; associato a interazioni potenzialmente gravi) - decisione terapeutica (sospensione con attento monitoraggio) … intervento fortemente orientato al paziente finalizzato a ridurre i rischi iatrogeni (eventi avversi, cadute, compromissione autonomia, mortalità) Scott, JAMA Int Med 2015

Brennan-Taylor, JAMA Int Med 2015 Ciclobenzaprina (potenzialmente inappropriato per rischio delirium - Beers) Confusione mentale, letargia, allucinazioni Cascata prescrittiva: aloperidolo, lorazepam, memantina. Peggioramento delirium, nuova ospedalizzazione, complicazioni, decesso

Raccomandazione criteri Beers

Raccomandazione criteri STOPP

Carico anticolinergico

Interazioni

Modalità di sospensione

Ottimizzazione terapia psicotropa n RSA - Brescia Pasina, Drugs Aging 2015 (n=272) Studio multicentrico: 14 MMG (RSA di Brescia) 9 mesi: Settembre Maggio interventi formativi + INTERCheck

Pasina, Drugs Aging 2015

1. Farmaci sono un importante fattore di rischio per il delirium: attenzione nella scelta dei principi attivi, dosaggi e interazioni (in particolare quando si cambia una terapia). 2. Revisione della terapia e riduzione psicofarmaci (inclusi i duplicati terapeutici) sono fra le strategie farmacologiche più appropriate. 3. Ricerca negli attuali ambiti di incertezza: a) associazione tra carico anticolinergico (ACB Score), delirium ed esito della riduzione del carico anticolinergico; b) efficacia del trattamento e della prevenzione farmacologica negli pazienti con demenza (dosaggi e durata) Conclusioni