laboratorio evoluzione Marcello Sala UNA CORSA A OSTACOLI [Anna Maria Rossi, La teoria dell’evoluzione e il cancro, in Naturalmente n ]

Cancro  cancri caratteristiche diverse a seconda dell’organo colpito e del grado di malignità In comune moltiplicazione incontrollata delle cellule poi anche disseminazione in altre parti dell’organismo (metastasi)

Interpretazione della cancerogenesi secondo la teoria dell’evoluzione Cos’è l’evoluzione? Cambiamento attraverso le generazioni delle frequenze di certi caratteri in una popolazione

La teoria dell’evoluzione darwiniana se - in una popolazione i caratteri sono variabili tra individui - c’è competizione per la sopravvivenza (nel reperire il cibo o nell’evitare i predatori) - una variante ha un vantaggio rispetto ad altre per la sopravvivenza o per la riproduzione - i caratteri di quella variante sono ereditari allora i portatori della variante vantaggiosa si riproducono più degli altri: la frequenza della variante vantaggiosa aumenta rispetto alle altre nella popolazione  la forma (media) di una specie cambia attraverso le generazioni “L’origine delle specie per selezione naturale” 1859

Evoluzione di popolazioni organismi popolazioni riproduzione sessuata ricombinazione Sviluppo del cancro  cellule  cloni (clone) (clone)  duplicazione  mutazione (mutazione) (mutazione) Interpretazione della cancerogenesi secondo la teoria dell’evoluzione

Interpretazione della cancerogenesi secondo la teoria dell’evoluzione 1. mutazione (genica o epigenetica) in una cellula

Interpretazione della cancerogenesi secondo la teoria dell’evoluzione 1. mutazione (genica o epigenetica) in una cellula Tutte le cellule dell’organismo derivano da duplicazioni successive di un’unica cellula iniziale (lo zigote) Tutte le cellule dunque hanno lo stesso genoma: allora come è possibile la differenziazione (tessuti e organi diversi)? Avviene per ’’accensione’’/’’spegnimento’’ di configurazioni diverse di geni nelle diverse cellule Da che cosa è provocato? Da segnali biochimici presenti nell’ambiente (processi epigenetici) Il genoma di una cellula può essere ’’riprogrammato’’ da segnali esterni (mutazione epigenetica)

Interpretazione della cancerogenesi secondo la teoria dell’evoluzione 1. mutazione (genica o epigenetica) in una cellula 2. clone mutato in competizione con altri cloni 3. selezione a favore di quel clone 4. progenie cellulare più numerosa  espansione clonale che aumenta la probabilità di ulteriori mutazioni  ulteriori cambiamenti Per ciascun clone possibili percorsi alternativi imprevedibili (fattori casuali)  ciascun diverso cancro è risultato di un processo evolutivo indipendente

epidermide eliminazione morte specializzazione duplicazione Tessuti sani: solo le cellule germinative si duplicano le altre svolgono la loro funzione specializzata per un certo tempo, poi muoiono sostituite da quelle prodotte dalla duplicazione delle cellule germinative

Quando una cellula germinativa si duplica una delle due cellule figlie resta germinativa, l’altra si specializza specializzazione duplicazione (duplicazione)

Perché in un tessuto sano le cellule germinative non continuano a duplicarsi? Perché l’organismo è dotato di meccanismi cui le cellule sono sensibili che ostacolano il processo Questi ostacoli costituiscono un ambiente selettivo per i cloni cancerogeni

Primo ostacolo selettivo: l’ereditarietà Il DNA e i dispositivi che regolano l’espressione dei geni sono ereditari Non c’è ricombinazione, cioè le cellule non mescolano il DNA con altre perciò si duplicano riproducendoli Come è possibile che le cellule cancerose siano diverse? Solo una loro alterazione casuale (mutazione) può modificare il comportamento della cellula e del clone che ne deriva

Primo ostacolo selettivo: l’ereditarietà Per eludere tutti i dispositivi ostacolanti occorrono 4-7 mutazioni indipendenti Se la probabilità di una mutazione fosse 1/10 6 (1 su ) quale sarebbe la probabilità di 4 mutazioni successive indipendenti dello stesso clone? 1/10 6 x 1/10 6 x 1/10 6 x 1/10 6 = 1/10 24 ovvero 1 su (1 su 1 milione di miliardi di miliardi)

Secondo ostacolo selettivo: la stabilità (resistenza al cambiamento) Nella cellula sono presenti dispositivi biochimici che individuano e rimuovono le alterazioni del DNA Come è possibile allora che le mutazioni possano realizzarsi e riprodursi nel clone? Attraverso mutazioni che abbiano come effetto di inattivare i geni che hanno come effetto la rimozione dei danni del DNA

Terzo ostacolo selettivo: le mutazioni sfavorevoli Poiché le mutazioni sono casuali non è detto che una mutazione abbia effetto positivo (rispetto alla proliferazione di quel clone) Anzi, poiché l’organismo è il prodotto stabilizzato di un processo evolutivo, è più probabile che una mutazione sia negativa o addirittura letale per la cellula mutata Come è possibile allora che aumenti la probabilità di una mutazione “favorevole” al clone canceroso? Deve aumentare la frequenza totale delle mutazioni

Terzo ostacolo selettivo: le mutazioni sfavorevoli Deve aumentare la frequenza delle mutazioni Come è possibile che ciò si verifichi? Devono intervenire mutazioni il cui effetto sia quello di aumentare il tasso di mutazione Come agiscono? Inibendo i dispositivi di riparazione del DNA (vedi secondo ostacolo) È efficace questa soluzione? Un effetto contrario: aumenta anche la frequenza di mutazioni negative

Quarto ostacolo selettivo: l’inibizione della duplicazione Nei tessuti sono presenti fattori che inibiscono la duplicazione e la produzione di fattori autostimolanti le cellule sono sensibili ad essi Come è possibile allora un aumento della duplicazione nei cloni cancerosi? Mutazioni che comportano la perdita dei recettori per i fattori inibitori  le cellule producono fattori di crescita autostimolatori

Quinto ostacolo selettivo: l’induzione al differenziamento Nei tessuti sono presenti anche fattori biochimici che inducono il differenziamento cellulare le cellule sono sensibili ad essi Come è possibile allora che i cloni cancerosi non si differenzino, continuando invece a duplicarsi? Mutazioni che comportano la perdita dei recettori per gli ormoni induttori L’effetto è che non si accorcia il tempo di divisione ma aumenta la frazione di cellule che continua a dividersi anziché differenziarsi

Sesto ostacolo selettivo: l’apoptosi Nei tessuti operano dispositivi che provocano la morte delle cellule (apoptosi) quando mostrano segni di senescenza (dispositivi a timer?) Come è possibile allora che i cloni cancerosi continuino a crescere? Mutazioni che eliminano la sensibilità all’apoptosi nell’apoptosi sono coinvolti più di 100 geni: è sufficiente che non ne funzioni uno Se la probabilità che muti uno di questi geni è 1/ qual è la probabilità che non funzioni l’apoptosi? 100x1/ ovvero 1/10.000

Settimo ostacolo selettivo: la reazione immunitaria Nell’organismo sono attivi dispositivi di aggressione ed eliminazione di corpi estranei attraverso il riconoscimento biochimico della loro estraneità all’organismo (antigenicità) Come è possibile allora che le cellule cancerose continuino a crescere sottraendosi alle difese immunitarie? Mutazioni che portano al mascheramento degli antigeni e alla inibizione della risposta immunitaria

Ottavo ostacolo selettivo: la carenza di risorse energetiche e l’accumulo di rifiuti tossici Cellule in duplicazione raggiungono una massa critica per il rifornimento di ossigeno e nutrienti e per la rimozione di rifiuti (  ipossia, acidosi) a causa della lontananza dai vasi sanguigni e linfatici Come è possibile allora che i cloni cancerosi continuino a crescere? - Attivazione della glicolisi anaerobica (senza ossigeno) - amplificazione dell’azione dei trasportatori di membrana del glucosio - angiogenesi: produzione di angiogenina  stimolazione di cellule generative dei vasi a formare nuovi vasi (video)video

Nono ostacolo selettivo: le barriere fisiche alla disseminazione I tessuti organizzati costituiscono una barriera fisica al movimento di corpi che superano certe dimensioni come le cellule Come è possibile allora che cellule cancerose raggiungano altre sedi (metastasi)? La massa in crescita provoca allentamento delle giunzioni tra cellule del tessuto degradazione della matrice extracellulare  invasività e passaggio nei vasi  metastasi

Un contesto favorevole alla cancerogenesi: la reazione infiammatoria che segue la lesione di un tessuto a) le piastrine si agglutinano  rilasciando fattori che stimolano linfociti e macrofagi a  liberare mediatori chimici che  attivano le cellule del tessuto danneggiato e dei vasi che  si duplicano con l’effetto di  riparare il tessuto e ripristinare il microcircolo b) le pareti dei vasi si dilatano con l’effetto di  far uscire macrofagi che  rimuovono corpi estranei e cellule morte

Perché la reazione infiammatoria crea un microambiente favorevole alla proliferazione cancerosa? le cellule tumorali  sono stimolate a duplicarsi  ricevono nutrimento  possono passare in circolo e disseminarsi altrove Perché i macrofagi - attivano mediatori che stimolano le cellule a duplicarsi e la formazione di nuovi vasi sanguigni - dilatano le pareti dei vasi

L’uomo è più vulnerabile di altri primati Tra gli animali incidenza più alta in cani e gatti domestici Come si spiega? L’origine è da mutazioni o epimutazioni  l’esposizione a fattori mutageni deve essere maggiore nell’ambiente antropizzato Es. aumento di incidenza di tumori femminili nei paesi occidentali come si spiega? prima mestruazione anticipata posticipo della menopausa differimento della gravidanza riduzione periodo allattamento  maggiore esposizione a estrogeni

Comunità immigrate da paesi in via di sviluppo tendono ad acquisire la stessa probabilità di ammalarsi del paese ospitante anche nell’arco di una sola generazione come si spiega? Cambiamento di abitudini di vita (es. alimentazione)  microambienti nell’organismo che selezionano i cloni cancerosi

Come ci si è difesi dalla malaria portata dalle zanzare? Distruggendo le zanzare Ma questo comporta diffusione di sostanze nocive anche per l’uomo Invece attacco alla nicchia ecologica delle zanzare (eliminazione delle zone paludose di deposizione delle uova e crescita delle larve) Che cosa può insegnare questo in relazione al cancro? Se si accetta l’interpretazione in termini di evoluzione (mutazione-selezione) dei cloni cancerosi, la strategia è agire sull’ambiente riducendo l’esposizione ai mutageni l’incidenza di microambienti selettivi al’interno dell’organismo

 Clone di quella cellula

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