AGENTI ADRENERGICI

SISTEMA NERVOSO CENTRALE - Cervello e midollo spinale SISTEMA NERVOSO PERIFERICO - Sistema afferente - Sistema efferente  Sistema nervoso somatico  Sistema nervoso autonomo (o autonomico)

SISTEMA NERVOSO AUTONOMICO Principalmente involontario. Innerva la muscolatura liscia, il muscolo cardiaco, le ghiandole esocrine, alcune ghiandole endocrine e siti effettori specializzati. E’ ulteriormente suddiviso in sistema nervoso simpatico e parasimpatico.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMICO E’ caratterizzato dall’ avere due tipi di neuroni fuori dal CNS: - neuroni preganglionici (dal cordone spinale ai gangli) - neuroni postganglionici (dai gangli ai tessuti innervati) Le fibre preganglioniche rilasciano come neurotrasmettitore acetilcolina Le terminazioni postganglioniche rilasciano noradrenalina, mediatore chimico che influenza il tessuto bersaglio mediante legame con recettori sulle cellule effettrici.

Cenni storici Per molti secoli gli estratti di alcune piante contenenti efedrina (alcaloide) sono state usate nella medicina cinese Il principio attivo è stato isolato nel 1885 dall’estratto grezzo di Ephedra vulgaris, ed è stato purificato e chiamato efedrina da Nagai nel 1887 La prima sintesi risale al 1920, mentre la caratterizzazione farmacologica risale al 1924 (Chen e Schmidt) Prima molecola caratterizzata per l’effetto “adrenergico”

Cenni storici L’epinefrina (nota anche come adrenalina), ammina biogenica estratta dalle ghiandole surrenali, è stata chiamata così da Dale nel La prima sintesi totale risale al 1904 (Stolz). La prima risoluzione ottica degli enantiomeri risale al 1909 (Flacher)

Cenni storici La caratterizzazione farmacologica (effetto pressorio) avvenne nel 1895 (Oliver e Schäfer) L’epinefrina occupa un’importante posizione storica: è stato il primo ormone ad essere isolato e il primo ad essere sintetizzato.

Cenni storici Estensive modifiche molecolari di epinefrina e di altre ammine simpatomimetiche hanno portato a identificare un gran numero di sostanze ad azione adrenergica tra le quali: 1.L’ isoproterenolo, introdotto nel L’ albuterolo, sintetizzato e caratterizzato dal punto di vista farmacologico nel 1968 isoproterenoloalbuterolo

ADRENERGICI Norepinefrina e epinefrina sono neurotrasmettitori postganglionici La stimolazione del Sistema Nervoso Simpatico: - Aumenta la velocità e la forza delle contrazioni cardiache - Aumenta la pressione sanguigna - Muove il flusso sanguigno verso i muscoli scheletrici - Dilata i bronchioli e le pupille - Aumenta i livelli di glucosio nel sangue Farmaci adrenergici Agenti chimici che esibiscono i loro principali effetti farmacologici e terapeutici aumentando o riducendo l’attività dei vari componenti del sistema simpatico.

ADRENERGICI Simpatomimetici/Stimolanti adrenergici Sostanze che producono effetti simili alla stimolazione dell’attività nervosa simpatica Simpatolitici/Antiadrenergici Sostanze che diminuiscono l’attività nervosa simpatica

ADRENERGICI

ADRENERGICI L-DOPADOPAMINA (Noradrenalina) (Adrenalina)

ADRENERGICI Enzimi biosintetici e loro proprietà

ADRENERGICI

ADRENERGICI Lo schema precedente può così essere riassunto: 1)La tirosina viene trasportata attivamente nell’assoplasma e convertita in L-DOPA e poi in dopamina dagli enzimi citoplasmatici. 1)La dopamina è trasportata nelle vescicole, dove avvengono sintesi e immagazzinamento di norepinefrina (NE). 2)Un potenziale d’azione causa l’influsso di Ca 2+ nella terminazione nervosa, con conseguente fusione della vescicola con la membrana plasmatica e esocitosi dell’ NE. 3)Il trasmettitore attiva recettori adrenergici  - e  - nella membrana della cellula post sinaptica. 4)La NE che penetra in queste cellule probabilmente viene rapidamente inattivata dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT) a normetanefrina. 5)Il più importante meccanismo per la terminazione dell’azione della NE nello spazio giunzionale è il re-uptake attivo nel nervo e nelle vescicole dove viene immagazzinata. 6)Altri potenziali neurotrasmettitori (e.e. ATP, peptidi, etc..) possono essere immagazzinati nelle stesse vescicole o in altre differenti.

ADRENERGICI

Recettori Adrenergici Recettori accoppiati alle Proteine G Prima classificazione in sottoclassi recettoriali  e  (Ahlquist 1948) La classificazione è basata sulla risposta a differenti agonisti recettoriali adrenergici come epinefrina, norepinefrina e isoproterenolo.

Risposta tissutale alla stimolazione adrenorecettoriale

 1 -Adrenocettori =  1A AR,  1B AR,  1D AR  2 -Adrenocettori =  2A AR,  2B AR,  2C AR  -Adrenocettori =  1,  2,  3 Sottotipi recettoriali adrenergici

1)Ci sono tre sottotipi noti per ciascuna delle popolazioni dei sottotipi recettoriali  1 -,  2 - e  2)Tutti i sottotipi recettoriali  -adrenergici sono accoppiati alla stimolazione dell’attività dell’adenilil ciclasi. 3)In maniera analoga tutti i sottotipi recettoriali  2 -adrenergici influenzano gli stessi sistemi effettori, cioè l’inibizione dell’adenilil ciclasi, l’attivazione dei canali del K + e l’inibizione dei canali del Ca 2+ sensibili alla differenza di potenziale. 4)Al contrario, differenti sottotipi recettoriali  1 -adrenergici si accoppiano a differenti sistemi effettori.  indica i siti di N- glicosilazione.

 AR  AR GiGiGiGi GSGSGSGS AC cAMP PKA (-) (+) GqGqGqGq PLC IP 3 PKC DAG Ca

NEpi Binding Site

Farmaci A. Inibitore della biosintesi delle Catecolammine 1)Inibitore competitivo della Tyrosine hydroxylase. 2)Usato nelle fasi pre-operatorie del feocitocroma (tumore benigno della corteccia surrenale che, a causa del rilascio eccessivo di catecolammine, crea episodi di ipertensione) 3)La forma attiva è l’isomero (-); ma il farmaco viene usato in forma racemica.

Farmaci B. Inibitore dell’immagazzinamento nelle vescicole 1) Isolata dalle radici dell’arbusto Rauwolfia serpentina 2)Previene l’immagazzinamento della NE nei neuroni simpatici e dell’epinefrina nella corteccia surrenale 3) Si lega fortemente ai trasportatori delle monoammine e blocca il trasporto delle ammine dal citoplasma nelle vescicole 4)Lento inizio ma lunga durata d’azione 5)Indicata nel trattamento dell’ipertensione e di disordini psicotici come la schizofrenia.

Farmaci C. Agenti del blocco neuronale 1) Contengono un gruppo guanidinico altamente basico (pKa > 12) 2)Prevengono il rilascio di NE dalla terminazioni nervose simpatiche verso lo spazio sinaptico 3) Si accumulano nelle vescicole e prevengono la fusione delle stesse con la membrana neuronale. 4)Indicati nel trattamento dell’ipertensione. 5)T 1/2 (guanethidine) = 5 giorni; T 1/2 (guanadrel) = 12 ore

Farmaci

SAR di ammine agoniste adrenergiche 1) La struttura di base è la  -feniletilammina 2)Per maggiore attività agonista, l’anello aromatico e l’ammina devono essere separate da 2 atomi di C 3)Sostituzioni d’anello consentite: -R 1 = 3-OH e 4-OH. Si massimizza l’attività agonista ,  (3-OH: più  ; 4-OH: più  ) -R 1 = 3-OH e 5-OH. Selettività verso i recettori  2 (con sostituente sull’N ingombrato). In questo modo la molecola non è più substrato per le COMT e dunque avrà maggiore durata d’azione.

- R 1 = H. Si perde l’attività simpatomimetica; aumenta la permeabilità verso la barriera ematoencefalica; aumenta la biodisponibilità orale. 4)Di solito, l’aumento delle dimensioni del sostituente dell’ammina (R 4 ) aumenta l’attività  -recettoriale. 5)Ammine I e II: potenti agonisti 6)Ammine III e sali quaternari: deboli agonisti 7)Sostituzione sul C-  (R 3 ): - Me o Et aumentano la stabilità metabolica contro le MAO; aumenta la durata d’azione; - tali sostituzioni aumentano anche la selettività verso il recettore:  2 >  1 e  2 >  1 SAR di ammine agoniste adrenergiche

8) Sostituzione sul C-  (R 2 ): - R 2 = OH; massima attività agonista sia su recettori  che  ; - stereochimica (R-) richiesta per la massima potenza. 9) Quando i C  e  sono asimmetrici, la stereochimica  su entrambi i centri conferisce la massima attività agonista. Ipotesi di binding della NE nel recettore umano  2 adrenergico SAR di ammine agoniste adrenergiche

Agenti simpatomimetici Azione Diretta : l’agente interagisce direttamente con i recettori adrenergici, provocando la risposta simpatomimetica Azione Indiretta : l’agente causa il rilascio di NE dalle terminazioni nervose adrenergiche Meccanismo Misto : l’agente interagisce direttamente con i recettori adrenergici, e contemporaneamente causa anche il rilascio di NE Il meccanismo d’azione è strettamente correlato alla struttura chimica

Agonisti dei recettori  -adrenergici Agonisti  1 -selettivi 1)Stimolazione della muscolatura liscia vasale 2)Regolazione della pressione nell’ipotensione o nello shock Entrambe le molecole sono potenti vasocostrittori, più stabili dell’epinefrina La O-demetilazione metabolica dà luogo al meta-fenol derivato attivo

 L’anello imidazolinico e l’anello aromatico sostituito sono a distanza di 1 atomo di C (equivalente alla feniletilammina)  Potenti vasocostrittori  La sostituzione lipofila sull’anello aromatico, in posizione orto al ponte metilenico è richiesta per l’attività agonista  1 e 2  Gruppi lipofili ingombrati in posizione meta o para aumentano l’affinità per i recettori  1 Agonisti dei recettori  -adrenergici

Agonisti dei recettori  -adrenergici Trattamento della broncocostrizione in pazienti con asma o COPD USO: Stimolazione delle contrazioni cardiache nei pazienti bradicardici o infartuati  Potente broncodilatatore  Non selettivo (  1 e  2 )  Metabolizzato dalla COMT

Agonisti adrenergici   -selettivi

Agenti simpatomimetici con meccanismo indiretto  Agiscono causando il rilascio di NE endogena  Entrano nelle vescicole neuronali via uptake attivo e spiazzano NE dai depositi  Potenti stimolanti del CNS Caratteristiche strutturali generali: Composti non-catecoli I gruppi OH in posizione  diminuiscono l’attività Un gruppo  -metile aumenta l’attività L’atomo di N diminuisce l’attività

Agenti simpatomimetici con meccanismo misto Caratteristiche strutturali generali: Assenza di gruppi OH sull’anello aromatico Presenza di gruppi OH in posizione   Alcaloide  Diastereomero dell’efedrina  Usato come decongestionante nasale

Antagonisti dei recettori adrenergici Antagonisti dei recettori  -adrenergici  Inibizione della contrazione recettore-mediata della muscolatura liscia arteriosa e venosa, che porta all’abbassamento della pressione sanguigna.  Composti strutturalmente diversi, con poche somiglianze con gli agonisti  Prevenzione dell’interazione di NE, EPI e altri agenti con i recettori adrenergici  Principalmente sono antagonisti competitivi, ad eccezione della classe delle  -aloalchilammine.

   Antagonisti selettivi Classe strutturale: piperazinil chinazoline Alta selettività verso i recettori  1 (  1 :  2 = 1000 : 1)

Antagonisti dei recettori  adrenergici  Importantissimi nell’uso clinico per l’efficacia nel trattamento dell’ipertensione, dell’infarto e delle aritmie  Rallentano la velocità dei battiti e la forza delle contrazioni cardiache