Contraccezione e diatesi trombofiliche Dott.ssa Tiziana Gentile

La trombofilia - è una patologia relativamente comune - frequentemente paucisintomatica, talora silente - potenzialmente mortale - di non agevole diagnosi

DEFINIZIONE La trombofilia ereditaria viene definita come la tendenza geneticamente determinata ad episodi trombotici, prevalentemente venosi. Compaiono in genere in età giovanile (< 45 anni), hanno tendenza a recidivare e sono associati ad una storia familiare di trombosi

CLASSIFICAZIONE ACQUISITE Deficit AT EREDITARIE Deficit AT Deficit Prot. C Deficit Prot. S APC Resistance (Mutazione V Leiden) Mutazione 20210A Protrombina Iperomocisteinemia Disfibrinogenemia ACQUISITE Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi Piastrinopenia da eparina LES Gensini, Ann It Med Int, 1999

I contraccettivi orali aumentano il rischio di trombosi venosa, rischio che è più alto nel primo anno di utilizzo. È più alto nelle donne con problemi della coagulazione e con i contraccettivi di terza generazione (desogestrel, gestrodene). Il rischio aumenta anche del 100% con l’aumentare della dose.

SCREENING PER TROMBOFILIA RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA Grado Raccomandazione C Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con familiarità per trombofilia congenita, con pregresso TEV, con aborti ricorrenti o con pregressa MEF D Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR B La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi è raccomandata in donne con aborti ricorrenti Linee Guida SISET, 2007

Incidenza del TEV globale: 1 : 1,000 / anno età < 45: 1 : 10,000 / anno pillola: 5 : 10,000 / anno FVLeiden: 7 : 10,000 / anno pillola e FVL o II: 2-3 : 1,000 / anno

Uso di EP e TEV # Jordan (1961): prima segnalazione di embolia polmonare in infermiera di 40 anni che aveva assunto EP per endometriosi # Gli studi degli anni 1960-1980 hanno riportato un rischio relativo (RR) pari a 4-8 volte # Benchè il contenuto di estrogeni sia stato progressivamente ridotto non ci sono evidenze di riduzione del rischio di TEV # Gli studi successivi (anni 90) hanno riportato un RR di 4-6 volte

EFFETTI DEGLI EP SULLA EMOSTASI proteina S, AT plasminogeno, PAI 1 fibrinogeno, fattore II, VII, VIII, X, vWF Alterazione test Resistenza alla proteina C attivata proteina S, AT plasminogeno, PAI 1

E’ ragionevole negare l’uso della pillola E’ ragionevole negare l’uso della pillola ? Vandenbroucke et al, BMJ 1994 Evitando la pillola in 10,000 donne, si stima di prevenire 25 episodi di TEV ogni anno Per prevenire un episodio di TEV, è necessario proibire la pillola a circa 400 donne eterozigoti per il fattore V Leiden Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare l’EP a circa 90.000 di esse Per individuare 400 portatrici eterozigoti di fattore V Leiden (con una prevalenza in Italia di circa il 4%) dobbiamo indagare circa 10,000 donne (NNS=number needed to screen)

MOTIVI PER NON ESEGUIRE UNO SCREENING DI TROMBOFILIA SISTEMATICO L’assenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Impatto psicologico e rischio di gravidanze indesiderate in caso di positività Costi elevatissimi Possibilità di errore di laboratorio

Screening per trombofilia e COC LINEE GUIDA SISET 2002(*) - Le donne per le quali e’ indicato eseguire uno screening per trombofilia sono (Grado C) Donne con familiarità per trombosi Donne con pregresso TEV - Vanno considerati metodi contraccettivi alternativi in donne con (Grado C): Precedente TEV Trombofilia severa senza pregressa TEV Nelle donne con trombofilia non severa senza pregressa TEV valutare la possibilità di CO di seconda generazione e basse dosi di estradiolo ( Grado C) (*) Società italiana per lo studio dell’emostasi e della trombosi

EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV Prima del 1995 si riteneva che la componente progestinica dei COC non avesse alcun effetto sul rischio di TEV In realta’, con i progestinici di III generazione (gestodene e desogestrel) si e’ osservato, oltre ad un effetto favorevole sull’assetto lipidico, un incremento del rischio di TEV

EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV Rischio di TEV in donne 15-44 anni senza COC 5-10 casi/100.000 aa- donna Rischio di TEV con uso di EP II generazione 20 casi/100.000 aa-donna di EP III generazione 30-40 casi/100.000 aa- donna

Rischio relativo medio per TEV dell’uso di EP (rispetto al non uso di EP) 9.2 EP di 3° generazione (Desogestrel, Gestodene) 4.2 EP di 2° generazione (levonorgestrel)

Effetto dell’assunzione di EP (2° e 3° generazione) sul test di resistenza APC Rosing, Br J Haematol, 1997

Rischio di trombosi venosa con presenza di F Rischio di trombosi venosa con presenza di F. V Leiden o mutazione protrombina associati o meno a pillola (Legnani et al, Eur Heart J, 2002)

EFFETTO DELL’EP SUL RISCHIO DI TEV NEL TEMPO RR 95% CI < 1 anno 7.0 5.1-9.6 1-5 anni 3.6 2.7-4.8 > 5 anni 3.1 2.5-3.8 Lidegaard , Contraception, 2002

Uso di EP e difetti degli inibitori 6 6.5 8 11.9 10 27.5* Si EP Casi con TEV Incidenza/100 anni 5 8.6 4 6.9 1 3.4 No EP Difetto di ProteinaS Difetto di Proteina C Difetto di ATIII * P=0.004 Pabinger, Thromb Haemost, 1994

Uso di EP e fattore V Leiden Vandenbroucke, Lancet, 1994

Uso di EP e mutazione G20210A (protrombina) Martinelli, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999

Rischio di trombosi venosa cerebrale in presenza di alterazioni trombofiliche ed altri fattori di rischio ---- 22.1 Altri fattori di rischio Chirurgia, trauma, immobilizzazione Gravidanza, Puerperio Estroprogestinici 10.2 7.8 Alterazioni trombofiliche Mutazione G 20210A Mutazione FV Leiden OR Martinelli, NEJM,1998

Uso di EP e rischio di TEV Rischio probabilmente maggiore se: Donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza) Presenza di alterazioni trombofiliche EP di 3° generazione

Regole generali per la prescrizione di CO Profilo di rischio Prescrizione Storia personale di trombosi (ven/art) non prescrivere Fattori di rischio per TEV informare del rischio 2°generazione Fattori di rischio per trombosi arteriosa forse 3° generazione Assenti le condizioni suddette qualsiasi CO Donne giovani, mai assunto CO prima 2° generazione

Uso di EP e rischio di TEV # Rischio assoluto basso (incidenza annuale 2-3 per 10.000), rischio relativo elevato # Rischio “acuto” (maggiore nel I anno, dopo un mese dalla sospensione il rischio di TEV è uguale alle donne non in trattamento) # Rischio maggiore in caso di EP di III generazione, trombofilia, donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza)

Gli screening per trombofilia LINEE GUIDA SISET 2003 TEST CONSIGLIATI PER SCREENING PER TROMBOFILIA CONGENITA E ACQUISITA PT-APTT-FIB APCR e Ric mut fattore V Ric mut G20210A gene della protrombina Antitrombina III Proteina C Proteina S Omocisteina Ricerca anticorpi antifosfolipidi tipo Lupus Anticoagulant(LAC) Anticorpi anti beta 2 Glicoproteina I Anticorpi anticardiolipina Fattore VIII

CRITERI OMS PER LA SCELTA DEL METODO CONTRACCETTIVO A. Cagnacci. A CRITERI OMS PER LA SCELTA DEL METODO CONTRACCETTIVO A. Cagnacci. A.Tirelli, M. Generali, A.Volpe Dipartimento Integrato Materno-Infantile Università degli Studi di Modena In caso di anamnesi personale positiva per trombosi venosa profonda o per embolia polmonare è da evitare in modo assoluto l'utilizzo di formulazioni estro-progestiche (classe 4) e delle formulazioni con soli progestinici incluso IUD-LNG In caso di anamnesi familiare positiva per trombosi venosa possono essere utilizzati tutti i metodi contraccettivi (classe 1-2).

Role of Family History in Identifying Women With Thrombophilia and Higher Risk of Venous Thromboembolism During Oral Contraception Benilde Cosmi et al Arch Intern Med. 2003;163:1105-1109. Conclusion  Family history of VTE has low sensitivity and positive predictive value for identifying women with thrombophilia who are more susceptible to VTE complications during OC.

Conclusioni Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con familiarità per trombofilia congenita Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con pregresso TEV Nei casi di trombofilia accertata è bene astenersi dal prescrivere Estroprogestinici IUD??????

Grazie per l’attenzione….