La febbre di origine sconosciuta in età pediatrica

Cosa è la FUO: Definizione operativa Febbre protratta per 8 (secondo alcuni 14 ) in un bambino in cui anamnesi, esame clinico ed esami di laboratorio preliminari non evidenziano una probabile causa. Feigin V edizione 2004

NON E’ UNA FEBBRE RICORRENTE NON E’ UNA FEBBRE SENZA LOCALIZZAZIONE COSA NON E’ LA FUO NON E’ UNA FEBBRE RICORRENTE periodi di febbre continua di alcuni giorni con intervalli di apiressia NON E’ UNA FEBBRE SENZA LOCALIZZAZIONE Febbre di durata inferiore a 8 giorni in cui un attenta anamnesi ed un accurato esame clinico non abbiano evidenziato una probabile causa.

Cause di FUO nell’adulto 26% 24% 12% 8% 30% Infezioni M. reumatologiche Tumori Miscellanea Ignote Petersdorf 1991

FUO negli adulti Studio prospettico multicentrico Olandese Aumento della prevalenza della FUO INDIAGNOSTICATA Patologie prima comuni tra le cause di FUO sono ora diagnosticate più precocemente a causa del miglioramento della diagnostica (Akpede, Pediatr Drugs, 2001) 16% 7% 51% 22% 4% (Bleeker-Rovers et al.,2007)

CAUSE DI FUO IN ETA’ PEDIATRICA INFEZIONI 52,3% MALATTIE IMMUNOLOGICHE 11,5% NON DIAGNOSTICATA 21,8% MALIGNITA’ 5% Gartner 1992, Steele 1991, Feigin 1976

CAUSE DI FUO IN ETA’ PEDIATRICA ( n=530; 5 differenti studi)

CAUSE DI FUO NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI FORME INFETTIVE DI ORGANO FORME INFETTIVE SISTEMICHE FORME INFIAMMATORIE Infezioni vie Urinarie Broncopolmonite Osteomielite Endocardite Ascesso peritonsillare Meningite Ascesso addominale Sinusite/mastoidite MALATTIE EREDITARIO-METABOLICHE Disautonomia familiare EBV CMV TOXO Tubercolosi Bartonella Salmonellosi Brucella, Malaria Lyme Leishmaniosi Rickettsiosi DA FARMACI Fans Antibiotici Anticomiziali AIG LES Malattia di Kawasaki Malattia di Crohn Malattie granulomatose NEOPLASIE Linfoistiocitosi LLA Linfoma Neuroblastoma DA INGANNO Fittizia Munchausen by proxy FEBBRI PERIODICHE

Cause di febbre di origine sconosciuta per età Età < 6 anni Infezioni (65%) M. autoimmuni (8%) M. neoplastiche (8%) Miscellanea (13%) Senza diagnosi (6%) Età 6-14 anni Infezioni (38%) M. autoimmuni (23%) M. neoplastiche (4%) Miscellanea (17%) Senza diagnosi (19%) Età > 14 anni Infezioni (36%) M. autoimmuni (13%) M. neoplastiche (19%) Miscellanea (25%) Senza diagnosi (7%)

La FUO rappresenta nella maggior parte dei casi una presentazione atipica di una patologia comune Petersdorf, Medicine 1961 Pizzo, Pediatrics 1975

Una quota di FUO ( circa 10%) rimane non diagnosticata L’epidemiologia della FUO è dipendente all’area geografica di rilevazione Le cause infettive prevalgono in assoluto sulle cause non infettive a prescindere dall’area geografica Le cause infettive prevalgono nella prima infanzia (< 6aa) e decrescono con l’aumentare dell’età Pediatr Intern, 2003 Pediatrics 1975 L’incidenza di infezioni gravi (sepsi occulte, endocarditi batteriche etc), malattie del collageno e neoplasie aumenta con l’aumentare dell’età. Acta Paediatrica 2006 Una quota di FUO ( circa 10%) rimane non diagnosticata

Valutazione del bambino con FUO Anamnesi accurata e ripetuta + Esame obiettivo accurato e ripetuto nell’attesa di segni e sintomi di presentazione sono da preferire a test di screening ripetuti, quando questi si rivelino inconclusivi. Pediatr Drugs, 2001; Medicine 2007 Anamnesi ed esame obiettivo accurato orientano la diagnosi in un’ elevata percentuale di casi di FUO.

VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUO L’ANAMNESI DURATA E TIPO DI FEBBRE MODALITÀ DI ESORDIO SINTOMI ASSOCIATI a) dolori muscoloscheletrici b) lesioni della cute e delle mucose c) problemi oculari d) disturbi gastrointestinali, respiratori STORIA DI VIAGGI ASSUNZIONE DI ALIMENTI SOSPETTI ASSUNZIONE DI FARMACI ESPOSIZIONE AD ANIMALI SELVATICI O DOMESTICI STORIA FAMILIARE - BACKGROUND GENETICO

VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUO L’ESAME OBIETTIVO DATI AUXOLOGICI PARAMETRI VITALI ESAME OBIETTIVO GENERALE (sudorazione, segni di disidratazione, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, soffi, polsi periferici, manovra di Giordano) ESAME DELLA CUTE E DELLE MUCOSE (pallore, ferite, ecchimosi/petecchie, afte orali e genitali, eritemi, desquamazione delle mani e dei piedi, rash cutanei) ESAME DELL’OCCHIO (lacrimazione, arrossamento, proptosi) ESAME delle ARTICOLAZIONI ESAME DELLA FORZA MUSCOLARE DOLORABILITA’ MUSCOLARE, OSSEA, SENI PARANASALI E DENTI ESAME DELL’ANDATURA E NEUROLOGICO

POTENTIALLY DIAGNOSTIC CLUES (PDCs) PDCs: presenti nel 100% della popolazione adulta esaminata. Singolarmente fuorvianti o non conclusivi nell’80% dei casi, quindi raramente si fa diagnosi con 1 solo PDC. Bleeker-Rovers et al.,2007

Potentially Diagnostic Clues (PDCs) Sono tutti i possibili segni, sintomi e alterazioni che orientano la diagnosi; Se non conducono ad una diagnosi definitiva sono considerati falsi (=confondenti) I più comuni sono: - anamnesi positiva per qualsivoglia patologia - perdita di peso, pregressi interventi chirurgici cefalea,mialgia,diarrea,vertigini,artralgie,soffio cardiaco patologico,alterazioni all’ascoltazione del torace, dolori addominali - aumento LDH, anemia, leucocitosi, trombocitopenia/ tromobocistosi, alterazioni dell’esame urine, radiografia del torace patologica

Segni di allarme Manifestazioni cutaneo–mucose Disfunzione d’organo (cuore, polmone, fegato, rene, SNC, occhio) Dolore osseo Anemia (+/- piastrinopenia /piastrinosi)

Screening infettivologico Valutazione autoimmunità Sierologia per EBV, CMV, HSV HAV, HBV, HCV,HIV, Parvovirus, Clamydia, Mycoplasma, Toxoplasma, Bartonella, Leishmania,Vidal Wright,Borrelia, Rickettsia,Coxiella, Yersinia, Es. urine+ urinocoltura, tampone faringeo, Emocoltura,coprocoltura, coltura aspirato gastrico e/o faringeo, parassitologico feci Vetrino a goccia spessa (malaria) Intradermoreazione di Mantoux Valutazione autoimmunità Ig, C3, C4, immunocomplessi, ANA, ACA, ASMA, LKM, ANCA, ASCA, calprotectina, Fattore Reumatoide, LAC Ab antifosfolipidi ed anticardiolipina Screening ematoncologico LDH, ferritina striscio periferico, aspirato midollare VMA e OMA Diagnostica per immagini Valutazione endocrinologica FT3, FT4, TSH Ab antitireoglobulina ed antiperossidasi Osmolarità urinaria e plasmatica

Le indagini nella diagnosi di FUO … Ordering a large number of diagnostics tests in every child with FUO according to a predetermed list may waste time and money. …Prolonged hospitalization for sequential tests may be more costly…… … The time of diagnostic evaluation should be adjusted to the time of ilness…. Nelson XVII edizione, 2006

Gestione ambulatoriale della FUO Approccio individuale Anamnesi attenta e ripetuta Escludere sempre febbre fittizia EO mirato ai PDCs (potenzially diagnostic clues) Esami 1 livello Sedazione ansie materne

Gestione ambulatoriale della FUO Primo screening laboratoristico (dopo almeno 1 settimana) Esame emocromocitometrico con formula, VES, PCR Esame urine con sedimento, urinocoltura Funzionalità epatica, renale, LDH Tampone faringeo (> 3 anni) Rx torace Sierologia per EBV, Vidal Wright, CMV

Indicazioni al ricovero Necessità di osservazione (febbre fittizia) Peggioramento o instabilità delle condizioni cliniche Pressing familiare Numerosità di accertamenti eseguibili in ospedale Trattamenti per via e.v.

ESAMI DI 1ºLIVELLO Esame emocromocitometrico con formula, VES, PCR Striscio periferico Tampone faringeo (>3 anni), esame urine con sedimento, urinocoltura Emocoltura (almeno 3) Funzionalità epatica, renale, LDH, Trigliceridi, Ferritina Ig tot Sierologia per EBV, CMV e TOXO, Vidal Wright Mantoux Rivalutare Rx torace o ripeterlo se > 3 gg Eco addome con valutazione reni e vie urinarie Ecocardiografia

ESAMI DI 2° LIVELLO Batteriologia avanzata (colture dell’aspirato gastrico, dell’espettorato, del liquor, PCR, colture d’organo) Sierologia allargata Studio dell’autoimmunità Fondo oculare + esame con lampada a fessura Aspirato midollare con coltura per Bartonella e Micobatteri TAC cranio addome e torace con M.D.C RMN addome e torace

ESAMI DI 3° LIVELLO Biopsie d’organo (linfonodo, cute, osso, fegato) Scintigrafia (Gallio, Tecnezio o leucociti marcati) Endoscopie (EGDS, Colonoscopia, broncoscopia) PET-TC

……non dormire !! Ordering other screening tests has many disadvantages, such as: false positive results the possibility of adverse reactions or complications increasing costs of testing and, as stated before by De Kleijnet al, ‘‘a soporific effect on the doctor’s diagnostic mental activities.’’

Repeating a thorough history and physical examination and waiting for new PDCs to appear seems to be preferable to ordering more screening tests. If the fever persists and the source remains elusive after completing the later stage investigations, supportive treatment with NSAIDs can be helpful. …Empirical therapeutic trials with antibiotics, steroids, or antituberculous agents should be avoided, except in patients whose condition is deteriorating… Medicine 2007

…Empirical therapeutic trials with antibiotics, steroids, or antituberculous agents should be avoided, except in patients whose condition is deteriorating… Medicine 2007

FINE

La febbre di origine sconosciuta in età pediatrica Eugenia Bruzzese Dipartimento di Pediatria Università Federico II Napoli

La FUO in età pediatrica Definizione, epidemiologie e casistiche Presentazione e discussione di protocolli esistenti Approccio al bambino con FUO La FUO ed il pediatria di famiglia Proposta di un approccio integrato tra territorio ed ospedale

FUO: Definizioni Febbre > a 38,3°C registrata in più occasioni nel corso di 3 settimane, di cui non si riconosca la causa nonostante i comuni accertamenti clinici e laboratoristici effettuati durante una settimana di ricovero Petersdorf, Medicine 1961 Almeno 2 settimane di febbre superiore a 38.5°C, rettale, misurata in almeno 4 occasioni Pizzo, Pediatrics 1975 Febbre superiore ai 38.3°C in molteplici occasioni e che duri da almeno 3 settimane se il paziente non è ospedalizzato e da almeno 1 settimana se è studiato in ospedale Lohr, Clin. Pediatr. 1977

CAUSE DI FUO IN ETA’ PEDIATRICA Infezioni Malattie del collagene Neoplasie Altro Età Media (aa) Non diagnosticate TOT Referenze USA   52 (52%) 20 (20%) 6 (6%) 10 (10%) ? 12 (12%) 100 Pediatrics, 1975 Argentina 41 (36%) 18 (16%) 11 (9.7%) 21 (18%) 5.3 22 (19.5%) 113 Pediatr Infect Dis J, 1994 Turchia   47 (58%) 6 (7.5%) 2 (2.5%) 15 (19%) 3.8 10 (12.5%) 80 Pediatr Inter, 2003 Georgia § 32 (61.5%) 2 (4%) 2 (4%) 9 (17.5%) 15 7 (13%) 52 Georgian Med News, 2006 Serbia § 70 (37%) 36 (19%) 12 (6.5%) 15 (8%) 6 54 (29%) 185 Acta Pediatrica, 2006  Febbre da più di 2 sett. § FUO secondo Petersdorf, 1961  Maggiore incidenza delle infezioni nella prima infanzia (< 6 aa)

Impatto dell’area geografica nella distribuzione delle cause di FUO in età pediatrica Infezioni delle vie urinarie e respiratorie 12 16 20 24 28 32 4 8 Tubercolosi sepsi mononucleosi endocarditi USA Argentina Turchia Georgia Serbia 10 20 30 40 50 60 70 80 USA Argentina Turchia Georgia Serbia %

CONSIDERAZIONI Studi non omogenei in termini di definizione (In 2 studi la FUO è definita come febbre presente da più di 2 settimane e non secondo la definizione di Petersdorf) Disomogeneità in termini di area di provenienza Assenza di studi prospettici (1 solo dei 5 studi è prospettico) Assenza di un protocollo standard di indagini diagnostiche durante l’ospedalizzazione

Bleeker-Rovers Medicine 2007

Non esistono protocolli/linee guida ufficiali per la gestione del bambino con FUO!!! Siti consultati Pub Med American Accademy of Pediatrics Chincinnati Children Hospital

Protocollo Università di Firenze, Dip. di Pediatria

Protocollo Università di Firenze, Dip. di Pediatria

Proposta di protocollo sulla gestione del bambino con sospetta FUO Condizioni cliniche buone Instabilità delle condizioni cliniche 1° screening di laboratorio ambulatoriale Ricovero in ambiente ospedaliero Individuazione causa Nessuna causa identificata Peggioramento condizioni Persistenza della febbre Inizio terapia specifica

Esclusione febbre fittizia Storia clinica Indagini 1° livello Finestra terapeutica Esclusione febbre fittizia PDCs + PDCs – Test diagnostici guidati Indagini di 2° livello Non diagnosi Non diagnosi Diagnosi Diagnosi Condizioni in decadimento Condizioni stabili Trattamenti empirici ed esami di 3° livello Questo percorso può essere riproposto più volte in caso di mancata diagnosi.

Esclusione febbre fittizia Storia clinica Indagini 1° livello Finestra terapeutica Esclusione febbre fittizia PDCs + PDCs – Test diagnostici guidati Indagini di 2° livello Non diagnosi Non diagnosi Diagnosi Diagnosi Condizioni in decadimento Condizioni stabili Trattamenti empirici ed esami di 3° livello Questo percorso può essere riproposto più volte in caso di mancata diagnosi.

Problematiche attuali Assenza di linee guida-protocolli Assenza o quasi di studi prospettici Estrema disomogeneità dei dati della letteratura Assenza di informazioni sul follow up e sulla prognosi Mancanza di casistiche italiane

Esclusione febbre fittizia Storia clinica Indagini 1° livello Finestra terapeutica Esclusione febbre fittizia PDCs + PDCs – Test diagnostici guidati Indagini di 2° livello Non diagnosi Non diagnosi Diagnosi Diagnosi Condizioni in decadimento Condizioni stabili Trattamenti empirici ed esami di 3° livello Questo percorso può essere riproposto più volte in caso di mancata diagnosi.

Possibilità Future Ripercorrere l’esperienza dei danesi Studio prospettico di valutazione dei casi di FUO in età pediatrica in Italia Creazione di un protocollo diagnostico da proporre a livello nazionale per la gestione del bambino con FUO