Roberto Piccoli Università degli Studi di Napoli Federico II

Coperture vaccinali per HPV delle coorti aggiuntive a cui è stata estesa l’offerta attiva in alcune Regioni. Dati aggiornati al 2010, per coorte, dose e Regione

Ricognizi one delle decisioni regionali sulla campagna vaccinale HPV (Dicembre 2010)

Cervarix TM1 Gardasil ®2 Antigene VLPs HPV 16 e 18VLPs HPV 16, 18, 6 e 11 Adiuvante AS04 (Al(OH) 3 + MPL)AHHS Produzione Cellule di insetto con vettore Baculovirus S. cerevisiae Schedula 0, 1 e 6 mesi i.m. 0, 2 e 6 mesi i.m. 1. Cervarix TM. European Summary of Product Characteristics, 2007; 2. Gardasil ®. European Summary of Product Characteristics, 2008.

Risultati delle strategie vaccinali. I due vaccini, GARDASIL e CERVARIX, sono attualmente in commercio in più di 120 paesi. Sono parte di programmi di vaccinazione di routine. Più di 40 milioni di dosi sono già state somministrate.

Strategie vaccinali in Italia 28 Febbraio 2007 (G.U.n 52 del 3 marzo 2007) l’AIFA delibera il regime di rimborsabilità del vaccino Gardasil. Ne è stata prevista la distribuzione attraverso il SSN e la gratuità per le bambine nel 12° anno di vita (nate nel 1997). In questa età. È dimostrata massima risposta immunogenica al vaccino, È supposta migliore adesione alla procedura vaccinale, Probabile assenza di infezione (attività sessuale)

Mortalità per tumore maligno (tassi standardizzati per abitanti) a anni Le tendenze dei tumori negli adolescenti e nei giovani adulti, 2005

Distribuzione per età dell’incidenza di infezioni da HPV

Incidenza dell’infezione in donne > 25 aa Sebbene il rischio di infezione sia massimo in età adolescenziale, un rischio significativo permane per tutte le donne sessualmente attive indipendentemente dall’età Circa il 5-15% di queste acquisisce una nuova infezione da HPV-HR, nell’1-2% si tratta di infezione da HPV-16/18 È dimostrato che la persistenza dell’infezione aumenta con l’età.

Con l’età

Immunosenescenza

Dati clinici di sicurezza ed efficacia. Viene confermata: Elevata efficacia verso endpoint predefiniti. Elevata immunogenicità. Protezione durevole fino a 6-7 anni. Sicurezza adeguata e buona tollerabilità. LA PROTEZIONE GLOBALE CONTRO IL CARCINOMA CERVICALE INDOTTO DA HPV16 E 18 É DEL 70-85%.

Studi di Efficacia: Studi di fase II: GSK 001/007 (Cervarix) Merk 007 (Gardasil) Studi di fase III : PATRICIA/008 (Cervarix) FUTUREI/II (Gardasil).

Studi di efficacia: caratteristiche. CaratteristicheGSK001/007Merk007PATRICIAFUTURE IFUTURE II GSK008 VaccinoCervarixGardasilCervarixGardasil Cervarix Fase di studio II III Partecipanti Età media 20 (15-25)20 (16-23)20 (15-25)20 (16-24)20 (15-26) 20 (15-25) partner sessuali ≤ 6≤ 4≤ 6≤ 4 ≤ 6 Frequenza dello screening 6 mesi 12 mesi6 mesi12 mesi 6 mesi Follow up 66 mesi60 mesi8.4 anni48 mesi36 mesi 34.9 mesi I endpoint Incidenza di infezioni da HPV16/18 Infezioni persistenti (4 mesi) da HPV6/11/16/18 e lesioni genitali esterne o interne (CIN) HPV16/18 CIN2+ HPV6/11/16/18 CIN1+ HPV16/18 CIN2+ II endpoint Infezione persistente (6 mesi), CIN1+, CIN2-3+, effetti avversi. Effetti avversi Infezione persistente ( 6 mesi) o CIN1+, effetti avversi Effetti avversi Infezione persistente 6-12 mesi

Dati di efficacia GardasilEndpointATPPPRMITTITTTVCUSPPPSP MERCK 007 CIN1+, AIS 100 FUTURE ICIN1+, AIS , CIN2/ , FUTURE II HPV16 CIN1+, HPV18 CIN , 95 CIN2/3+ 100, 97 57, Cervarix GSK 001/007 CIN1+, CIN PATRICIA HPV 16 CIN1+, HPV18 CIN , , CIN2/ GSK008 CIN2/3 o AIS 92,952,8 CIN ,6 CIN1 94 Popolazioni “ideali”

Dati di efficacia GardasilEndpointATPPPRMITTITTTVCUSPPPSP MERCK 007 CIN1+, AIS 100 FUTURE ICIN1+, AIS , CIN2/ , FUTURE II HPV16 CIN1+, HPV18 CIN , 95 CIN2/3+ 100, 97 57, Cervarix GSK 001/007 CIN1+, CIN PATRICIA HPV 16 CIN1+, HPV18 CIN , , CIN2/ GSK008 CIN2/3 o AIS 92,952,8 CIN ,6 CIN1 94

Età PPRITT

Il VACCINO L’efficacia dei vaccini si basa sulla stimolazione di una risposta immunitaria umorale con produzione di anticorpi in grado di neutralizzare il virus. I vaccini sono costituiti da “Virus Like Particles”.

IMMUNOGENICITÀ

Popolazioni in studio. TVC (n=553) ATP (n=370) Cervarix TVC (n=553) ATP (n=364) Gardasil

Sieroconversione a 7 mesi dalla prima dose vaccinale. CervarixGardasil AgN%SPGMTN%SPGMT anni HPV HPV anni HPV HPV anni HPV HPV TAB. 2 modificato da: Einstein MH e coll. Oct Human Vaccine 5:10,

Sieroconversione a 7 mesi dalla prima dose vaccinale.

IMMUNOGENICITA’ L’immunogenicità dei due vaccini è stata dimostrata inferiore in fasce di età più avanzata. Gli studi attuali dimostrano che persiste fino a 2 anni. Ulteriori studi sono necessari per verificare che i livelli anticorpali non si riducano successivamente.

EFFICACIA Il vaccino è stato dimostrato efficace e sicuro fino all’età di anni. L’efficacia risulta ridotta in popolazioni con infezione da HPV 16/18 al momento della vaccinazione, ciò è più probabile che avvenga dopo i 16 anni. Si rende necessario quindi uno screening pre- vaccino (Pap. Test, HPV-test), per identificare queste pazienti e valutare l’opportunità di vaccinare ugualmente

EFFICACIA L’efficacia risulta ridotta anche in popolazioni con pregressa infezione da HPV 16/18 (sierconversione dimostrata solo nel 50% delle donne con infezione). Non ci sono test di screening che possono testimoniare l’avvenuta infezione della donne in passato. I costi della fase di screening prima della vaccinazione in donne già esposte al virus potrebbero superare quelli dello screening attivo sulla stessa popolazione

Conclusioni È necessario valutare il rapporto costi/benefici. Il rapporto diviene meno favorevole in età più avanzata. Somministrare il vaccino in donne di età compresa tra aa negative per HPV-16/18 potrebbe allungare i tempi dello screening a 5 aa.

Incidenza dei tumori maligni a anni (tassi standardizzati (a) per abitanti) Le tendenze dei tumori negli adolescenti e nei giovani adulti, 2005

Le popolazioni in studio: Popolazione 1: ATP (According to protocol) donne che hanno ricevuto le 3 dosi del vaccino, negative all’HPV- DNA, sieronegative ai genotipi presenti nel vaccino, al momento della prima somministrazione. Rappresentano i soggetti ideali che aderiscono completamente al protocollo di studio. Popolazione 2: ITT (Intention To Treat) donne il cui stato infettivo e la presenza di lesione HPV correlata (citologia sia positiva sia negativa) non è conosciuto prima della somministrazione del vaccino o del placebo. Popolazione 3: MITT (Modified Intention To Treat) tutte le donne della sperimentazione eccetto quelle sieropositive, o HPV-DNA positive ai genotipi di HPV presenti nel vaccino, che hanno assunto almeno una dose di vaccino e che si discostano per diverse ragioni dai gruppi ATP o ITT.

Popolazione 4: TVC (Total Vaccinated Cohort) tutte le donne della sperimentazione. Comprende donne HPV-DNA negative ai genotipi di HPV presenti nel vaccino, con citologia normale, ASCUS/L-SIL, che hanno assunto almeno una dose del vaccino. Popolazione 5: PPR (per-protocol) donne che hanno ricevuto il vaccino prima di mostrare sieropositività e prima di essere esposte al virus e che restano negative all’HPV-DNA ad un mese di follow up. Popolazione 6: USP ( popolazione suscettibile non ristretta) donne sieronegative e negative all’HPV-DNA dei genotipi presenti nel vaccino con citologia alterata o non, che hanno assunto almeno una dose di vaccino. Popolazione 7: PPSP donne sieronegative e negative all’HPV-DNA 16/18 alla prima vaccinazione e DNA negative a sette mesi che hanno assunto le 3 dosi di vaccino. Le popolazioni in studio:

Le popolazioni in studio possono essere raggruppate in: Popolazioni ATP, PPR e PPSP rappresentano donne mai entrate in contatto con il virus e che hanno completato il protocollo vaccinale senza violazioni. Rappresentano i soggetti ideali e per cui ci si aspetta una efficacia massima; Popolazioni: TVC, USP ed ITT comprendono tutte le donne il cui stato infettivo è misconosciuto. Rappresentano una larga parte di popolazione che può essere entrata in contatto con il virus durante la vita. Le popolazioni in studio: