Dai vecchi ai nuovi anticoagulanti: istruzioni pratiche Gualtiero Palareti U.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione Policlinico S. Orsola-Malpighi Bologna Corso di Aggiornamento Medico “F. Ferratini” – 5 aprile 2012

DabigatranRivaroxabanApixaban Brand namePradaxaXareltoEliquis Mechanism of action Direct, selective factor IIa inhibitor Direct, selective factor Xa inhibitor ProdrugYesNo Hours to Cmax Half-life (hours) Elimination80% renal 20% biliary 1/3 renal 1/3 renal, inactive 25% renal 75% biliary InteractionsP-Glycoprotein CYP3A4 P-Glycoprotein and CYP3A4 Food effectAbsorption delayed Not reported Protein binding35%90%87% DosingTwice dailyOnce dailyTwice daily

Interazioni farmacologiche dei NAO

TrialClinical ConditionReference DABIGATRAN RE-COVER studyTreatment of acute VTE(Schulman, 2009) RE-MEDY and RE-SONATE studies Secondary prevention of VTE(Schulman, 2011) RE-LY studyTreatment of patients with NVAF(Connolly, 2009) RIVAROXABAN EINSTEIN programTreatment of acute DVT(Bauersachs, 2010) ROCKET AF studyStroke prevention in patients with NVAF(Patel, 2011) APIXABAN ARISTOTLE studyStroke prevention in patients with NVAF(Granger, 2011) AVERROES studyStroke prevention in patients with NVAF(Connolly, 2011) AMPLIFY programAcute and long term treatment of VTE Currently ongoing Phase III studies for chronic treatment with NOAs

NOACs for AF: 3 studies at a glance (1st target: non-inferiority vs warfarin) RE-LY (dabigat-anti-IIa) Rocket (rivarox-antiXa) Aristotle (apix-antiXa) DesignOpen warfarin blind 2 doses NOAC Double-blind Double-dummy Doses110 mg BID 150 mg BID warfarin 2-3 INR 20 mg OID (15 mg OID if CrCl ml/min) 5 mg BID (2.5 mg BID if >80y, 1.5 mg Patients6000 x x x 2

NOACs for AF: 3 studies at a glance RE-LY (dabigat-anti-IIa) ROCKET (rivarox-antiXa) Aristotle (apix-antiXa) Age y71 (mean)73 (median)70 (median) CHADS22.1± ± ±1.1 Previous Warfarin  50%  62%  57% ASA during trial  20%  35%  31% TTR warfarin64%55%66%

Stroke or systemic embolism (SSE) Dabigatran 110 mg vs. warfarin Dabigatran 150 mg vs. warfarin Noninferiority p-value <0.001 Superiority p-value 0.34 <0.001 Margin = 1.46 HR (95% CI) RE-LY

Major bleeding rates RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07) p=0.31 (sup) RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93) p=0.003 (sup) 322 / 6, / 6, / 6,022 RRR 20% % RE-LY

RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60) p<0.001 (sup) Intra-cranial bleeding rates Connolly SJ., et al. NEJM RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47) p<0.001 (sup) Number of events 0,23 % 0,74 % 0,30 % RRR 69% RRR 60%

Patel et al., NEJM 2011 Rocket

ROCKET Patel et al., NEJM 2011

Patel et al., NEJM 2011 Rocket

Apixaban vs warfarin in AF: Aristotle Study (Granger et al. NEJM 2011)

2011 Double-blind study; 5599 patients with AF, for whom VKA therapy was unsuitable, were randomized to receive apixaban (5 mg twice daily) or aspirin (81 to 324 mg per day)

Indicazioni (e controindicazioni) al trattamento: a cosa fare attenzione Chi trattare (piani terapeutici?) Controindicazioni ufficiali Attenzione per età > 80 anni Funzione renale Affidabilità personale (compliance) Storia emorragica pregressa (con/senza AVK) Farmaci associati

I NAO: gestione più facile ma non banale!

I NAO: non sono ad oggi disponibili antidoti specifici

Prima di iniziare il trattamento Esami generali= ematochimici, emocromo completo+piastrine, creatinina (e clearance), funz. epatica, coagulazione (PT, aPTT, approfondimento se alterati) Score di rischio trombotico ed emorragico

Controindicazioni: specifiche popolazioni Gravidanza (tutti) Allattamento (tutti) Insuff. Ren. Grave (tutti); Cl.Creat. <30ml/min Pradaxa; <15 Xarelto Insuff. Epatica (Xarelto: Child-Pugh B e C) Diatesi emorragica

NOA: Aspetti da non trascurare Dosaggio attività, non necessario ma utile Pazienti “fragili” (es. insufficienza renale) Gestione delle complicanze emorragiche Gestione dei pazienti che richiedono interruzione immediata del trattamento Interazioni tra farmaci Compliance (educazione dei pazienti)

Particolare attenzioni ai pazienti molto anziani (>80 a) Popolazione non molto presenti nei trial > rischio emorragico di base > comorbidità: insuff renale, anemia, ipertensione, cerebrovasculopatia Controllare prima e periodicamente la funzionalità renale Attenzione al concomitante uso di antiaggreganti e antinfiammatori

J Am Geriatr Soc 2007; 55: 816 Age (y)Cockcroft–GaultCrCl calculation 65 to %15% 75 to %35.7% ≥ %58.7% 660 participants aged 65 to 92 with normal serum creatinine.

J Am Geriatr Soc 2007; 55: 816 female sex (P 0.001) and normal or underweight (P 0.05) were factors associated with high risk of misclassification

Among the 39% of study subjects > 75 years, bleeding was increased among those treated with dabigatran (150 mg) (HR, % CI, ) Not attributed solely to poor renal function: in subanalysis of subjects > 75 years with normal renal function dabigatran 150mg was still associated with > bleeding (HR % CI, ) Arch Intern Med 2011

Una importante porzione di pazienti con FA non vengono trattati o sono trattati in modo incongruo Euro Heart Survey ( ) = intorno al 28% la percentuale di pazienti con FA ad alto rischio “undertreated”

Antithrombotic therapy at hospital discharge by patient age. (from Hylek EM, et al Stroke 2006; 37: 1077)

I motivi per non anticoagulare paz con FA Paura dell’emorragie (specie anziani) da parte del medico Incertezza su chi farà il monitoraggio Resistenza alla terapia da parte dei pazienti (asintomatici) Difficoltà logistiche per controllo INR Percezione medica che ASA sia protettiva

Quali priorità per i pazienti con FA da trattare con i NOA

Nuovi pazienti Con caratteristiche simili a quelle dei trial Con storia di emorragia (preferendo dabigatran 110mg bid) Ad alto rischio di stroke (dabigatran 150mg bid) Con difficoltà logistiche (geografiche o confinati a domicilio) Secondo la preferenza dei pazienti

C.M. (nata 1963) (1) Morbo di Crohn Ripetuti interventi chirurgici Sindrome dell’intestino corto Ripetuti episodi di TVP (entrambi arti sup. e arto inf.) Nutrizione parenterale (attualmente 2 volte la sett.; 1 con vit. K) Proibite verdure Dal 2001 in TAO

C.M. (nata 1963) (2) Seguita dal nostro Centro per la TAO In 10 anni ha avuto 7 ricoveri Ha fatto 262 controlli INR (in media ogni 11 gg) INR variabile tra 1,5 e 7 Qualche emorragia (ma non maggiori) Ora assume ¼ di cp coumadin 3 volte/sett.

P. G. (nato 1934) (1) Sostituzione valvolare meccanica mitro/aortica 12 anni fa. Da allora in TAO FA diagnosticata 3 a fa In ottobre 2011 emorragia intracranica (apparentemente spontanea) ha sospeso TAO per 1 mese, poi ripresa

In chi sostituire AVK con NAO Pazienti instabili (tempo nel range < %) Con dosi giornaliere molto basse di AVK Con difficoltà ad un monitoraggio regolare Con pregresse emorragie intracraniche (con alto rischio e tenendo conto degli altri fattori personali) Con necessari farmaci associati interferenti Con forte preferenza e non disponibilità ai controlli periodici