Valutare l’efficacia del ri-trattamento con alte dosi di CIFN 15 µg in pazienti che non hanno risposto o hanno recidivato dopo un trattamento con CIFN (3 µg o 9 µg) o IFN-α 2b (3 milioni/UI). La domanda di studio

Il disegno dello studio Multicentrico Di fase 3 Senza mascheramento Non controllato Randomizzato

Trattamenti confrontati Hanno ricevuto CIFN per 24 settimane Hanno ricevuto CIFN per 48 settimane 167 pz 170 pz 337 pazienti sono stati arruolati in questo studio, condotto in 39 centri (33 negli USA e 6 in Canada).

Caratteristiche demografiche

 Negativizzazione dell’HCV RNA (<100 copie/mL) in due misurazioni consecutive  Livelli di ALT <48 U/L in due misurazioni consecutive End point

Aver completato le 60 settimane del precedente trattamento Concentrazioni sieriche di ALT >48U/L in almeno due misurazioni consecutive Conta piastrinica ≥ 75*10 9 /L Hb ≥ 100g/L Neutrofili ≥ 1500*10 6 /L Criteri di inclusione

Depressione Infezione da HIV Abuso di droghe o alcool Convulsioni Epatopatia scompensata Alterata funzione tiroidea non controllabile farmacologicamente Criteri di esclusione

 Preserva l’effetto della randomizzazione  Misura l’effetto vero del trattamento Sono valutabili tutti i malati randomizzati (che hanno assunto almeno una dose del trattamento assegnato e che hanno almeno una valutazione post-basale). I malati sono analizzati in accordo al trattamento assegnato. Analisi «intention-to-treat»

Principali risultati

“…these data demonstrate that CIFN administration is a safe and effective therapy for patients with chronic hepatitis C who have either not responded to previous interferon therapy or relapsed after discontinuation of interferon therapy. …Compared with 24 weeks of re- treatment, 48 weeks of re-treatment is associated with better ALT and HCV RNA sustained response rates…” Take home message

Quali sono i limiti di questo studio?

Lo studio non è controllato L’effetto del trattamento è stimato dalla variazione prima- dopo, ma l’eventuale variazione non è necessariamente causata dal trattamento: variabilità del decorso selezione dei pazienti trattati regressione verso la media effetto “placebo” L’effetto del trattamento è stimato dalla variazione prima- dopo, ma l’eventuale variazione non è necessariamente causata dal trattamento: variabilità del decorso selezione dei pazienti trattati regressione verso la media effetto “placebo”

Lo studio è senza mascheramento

Lo studio è randomizzato Ma non sono riportate le modalità di randomizzazione!

Quanti sono i pazienti?

Quindi, quanti sono i pazienti?

Ma…

Numerosità campionaria Non è spiegato come è stata stimata la dimensione del campione. Gli autori non forniscono nemmeno gli elementi per calcolare la dimensione del campione:  Errore α  Potenza statistica oppure errore β  Proporzione di successi attesa nel gruppo di controllo  Differenza che si vuole riconoscere tra i due trattamenti

Manca il livello di significatività!!! Analisi statistica

Valutazione dell’efficacia Valutazione della sicurezza

24 weeks48 weeks Flulike symptoms 96%98% Depressione, ansia e nervosismo 43%52% Neutropenia 57% Interruzione terapia 5%11% Riduzione dose 33%36%

24 weeks48 weeksTotale Int Non int Totale weeks48 weeksTotale Int Non int Totale Frequenze attese Frequenze osservate

χ 2 = 3,98 p= p<α Rifiutiamo l’ipotesi nulla e il test è statisticamente significativo ad un livello del 5%