LA MATRICE EXTRACELLULARE

La matrice extracellulare (MEC) è una rete formata da molecole secrete dalle cellule animali Glicosaminoglicani (GAG) e Proteoglicani Proteine fibrose (Collagene, Elastina) Proteine “di collegamento” multiadesive (Fibronectina, Laminina) Nel corpo umano alcuni tessuti hanno poca MEC (es. cervello), altri ne possiedono in grande quantità (es. osso, cartilagine).

Diffusione controllata di soluti, comprese molecole di segnalazione Grazie alle proprietà chimico-fisiche delle molecole che costituiscono la matrice extracellulare, in particolare GAG e proteoglicani, si forma una sorta di gel che richiama acqua, contribuendo ad alcune proprietà importanti della MEC: Resistenza dei tessuti alla compressione Diffusione controllata di soluti, comprese molecole di segnalazione Migrazione cellulare (durante lo sviluppo embrionale e durante i processi di riparazione nei tessuti adulti)

Nella matrice extracellulare, i proteoglicani e i glicosaminoglicani si legano a proteine fibrose (collagene, elastina); ci sono poi alcune proteine di adesione (fibronectina, laminina) che connettono le cellule alla matrice.

Strutture dei Glicosaminoglicani Eteropolisaccaridi lineari formati da ripetizioni di un disaccaride ialuronidasi

I proteoglicani sono costituiti da diverse catene di glicosaminoglicani legati a una proteina centrale; i proteoglicani possono a loro volta attaccarsi ad un enorme polisaccaride (acido ialuronico). proteoglicano

Proteoglicani della matrice extracellulare Rispetto alle glicoproteine, nei proteoglicani la porzione glucidica è quella predominante (fino al 95%)

Collagene/i: le proteine fibrose più abbondanti della matrice extracellulare Le catene polipeptidiche dei collageni sono caratterizzate dalla presenza di una Glicina ogni tre amminoacidi, e da numerose Lisine e Proline, molte delle quali idrossilate (legame agli zuccheri  glicoproteina)

Diversi assortimenti di catene polipeptidiche di tipo 1 e 2

Un altro tipo di proteina fibrosa: l’elastina

Le fibronectine legano diverse cellule ai collageni fibrosi e ad altri componenti della matrice extracellulare tramite le integrine (a loro volta collegate al citoscheletro)

La laminina e il collagene di tipo IV formano la lamina basale a sviluppo bidimensionale, situata tra le cellule epiteliali ed il tessuto connettivo sottostante.

ADESIONE CELLULA/CELLULA E CELLULA/MATRICE

Le CAM (Cell-Adhesion Molecules) comprendono cinque classi principali di proteine

Le INTEGRINE sono eterodimeri Le INTEGRINE sono eterodimeri. Entrambe le catene sono caratterizzate da un importante dominio extracellulare, una zona idrofobica transmembrana e da una corta coda citoplasmatica. Nei vertebrati esistono 16 tipi di catena  ed 8 tipi di catena  che generano più di 20 integrine distinte.

Legame tra Fibronectina ed Integrina

Le integrine mediano interazioni deboli cellula-matrice e cellula-cellula; tali interazioni sono modulate da variazioni dell’attività e del numero di integrine L’aggregazione delle piastrine nel sangue è mediata da particolari tipi di integrine presenti sulla loro membrana plasmatica La migrazione cellulare è promossa da fattori de-adesivi promuovono

Selectine Esistono tre tipi di selectine: L-selectina, E-selectina e P-selectina. Strutturalmente la proteina è composta da un dominio N-terminale omologo alle lectine animali Ca2+-dipendenti, da un dominio tipo EGF, da 2 a 9 domini seguiti da un tratto elicoidale transmembrana e da una corta coda citoplasmatica. LECTINE: famiglia di proteine altamente specifiche per determinati zuccheri; importante ruolo biologico nel processo di riconoscimento delle proteine cellulari.

Superfamiglia delle Immunoglobuline La superfamiglia delle immunoglobuline comprende gli anticorpi e un’ampia varietà di proteine transmembrana; alcune di queste ultime mediano l’adesione cellula-cellula Ca2+-indipendente (interazione omofilica). Strutturalmente queste proteine sono composte da una serie di domini simili.

CADERINE: mediano l’adesione cellulare omofilica Ca2+-dipendente; E-caderina (epiteliale), N-caderina (neurale) e P-caderina (placentale). Le caderine presentano: un segmento extracellulare esteso composto da una serie di subunità; presenza di Ca2+ legato ad ogni subunità per dare rigidità alla struttura (se Ca2+ viene rimosso, la catena diventa molle e viene facilmente distrutta dagli enzimi proteolitici) un breve tratto transmembrana un dominio citoplasmatico

Chemiotassi e molecole di adesione La chemiotassi è un fenomeno complesso che viene definito come la capacità delle cellule del circolo sanguigno di migrare dal sangue alla sede di un processo infiammatorio in atto o in un sito di infezione. Il reclutamento dei leucociti nel sito di infezione avviene attraverso meccanismi che richiedono l’intervento di numerose molecole. Le molecole di adesione sono presenti sulla superficie delle cellule endoteliali, dei leucociti e nella matrice tissutale. 22

Il processo che porta alla fuoriuscita dei leucociti dai vasi è chiamato EXTRAVASAZIONE e si verifica in 4 fasi. 1. Legame reversibile del leucocita all’epitelio vascolare (ROTOLAMENTO) 2. Stadio di ARRESTO dove il leucocita è legato all’endotelio in modo irreversibile 3. Stadio di ADESIONE STABILE in cui il leucocita è saldamente ancorato e il rotolamento è bloccato 4. DIAPEDESI in cui il leucocita attraversa la parete endoteliale arresto rotolamento adesione stabile diapedesi lume vasale tessuto endotelio 23

STRUTTURE COMPLESSE di ADESIONE e COMUNICAZIONE CELLULA-CELLULA e CELLULA-MATRICE

Meccanismi di adesione (giunzionale e non) che legano le cellule tra loro (soprattutto negli epiteli) o alla matrice extracellulare

Giunzioni strette: creano dei “sigilli” tra cellule animali adiacenti Giunzioni strette: creano dei “sigilli” tra cellule animali adiacenti. Bloccano il passaggio nello spazio intercellulare. Desmosomi: ancorano tra loro le cellule animali nei tessuti molto resistenti. Giunzioni comunicanti: mettono in connessione cellule animali adiacenti, sono formate da proteine “tunnel”.

Giunzioni strette (serrate, occludenti) Presenti apicalmente nel dominio laterale

No sigillo continuo, ma serie di fusioni focali (“trapunta”) Barriera impermeabile tra le cellule

Le giunzioni strette sigillano alcuni organi cavi (es Le giunzioni strette sigillano alcuni organi cavi (es. stomaco, intestino) e limitano la diffusione delle proteine e dei fosfolipidi di membrana

Le giunzioni occludenti garantiscono il movimento direzionale dei materiali

Resistenza alle forze di trazione Desmosomi Resistenza alle forze di trazione Placche tenute assieme da caderine Ca2+-dipendenti (se si allontana il Ca2+ le placche si separano e le cellule si distaccano)

Accoppiamento metabolico Le giunzioni comunicanti (gap junction) permettono a ioni e piccole molecole (<2000 Da) di diffondere tra cellule adiacenti Accoppiamento metabolico

6 molecole di connessina Le connessine sono proteine transmembrana che formano “canali” cilindrici (connessoni) raggruppati nelle giunzioni comunicanti 6 molecole di connessina

Es. chiusura se Ca2+ citosolico di una cellula aumenta I 2 connessoni che formano la gap junction, a seconda di come interagiscono, possono formare un canale aperto o chiuso. Es. chiusura se Ca2+ citosolico di una cellula aumenta

Le cellule muscolari cardiache sono collegate “elettricamente” da gap junction. La contrazione avviene in maniera coordinata in seguito alla diffusione del Ca2+ attraverso di esse (contrazione causata da aumento di Ca2+).

Adesione cellula-matrice: il legame tra citoscheletro e MEC è mediato da integrine Nelle adesioni focali, le integrine si legano ai filamenti di actina. Negli emidesmosomi, l’integrina collega la lamina basale ai filamenti intermedi.

Riassunto delle strutture di adesione e comunicazione tra cellule adiacenti

Un segnale extracellulare (fattore di crescita o altro) può modificare l’adesione di una cellula alle cellule adiacenti e/o alla matrice extracellulare