NAO: gli aspetti importanti di gestione pratica e la real life PhD Sergio Agosti Dirigente Medico SOC Cardiologia Ospedale Novi Ligure Tortona, 21 Giugno 2016

Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai NAO

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

“Stressare” l’importanza della compliance

QD per Xarelto ed Edoxaban BID per Eliquis e Pradaxa

Pubmed search; marzo 2001-2011

NAO e assunzione con il cibo A differenza degli AVK non ci sono restrizioni alimentari che controindichino il consumo di alimenti ricchi di vitamina K Dentali F. et al.; Supplemento n.3 alla Rivista SIMG n.5 Ottobre 2014

RE-LY®: eventi avversi più comuni Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* 11.8 11.3 5.8 Dispnea 9.3 9.5 9.7 Vertigini 8.1 8.3 9.4 Edemi periferici 7.9 7.8 Affaticabilità 6.6 6.2 Tosse 5.7 6.0 Dolore toracico 5.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 Mal di schiena 5.3 5.6 Rinofaringite 5.4 Diarrea 6.3 6.5 Infezione delle vie urinarie 4.8 Infezione delle vie aeree superiori 4.7 La dispepsia è stato l’unico evento avverso più presente nei bracci di trattamento dabigatran rispetto a warfarin. Tuttavia la dispepsia ha determinato bassi tassi di abbandono dallo studio Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour rule (BID) The 12-hour rule (QD) Time since missed dose Recommendation <6 hours The patient should take the ‘missed’ dose >6 hours The patient should wait until their next scheduled dose The 12-hour rule (QD) Time since missed dose Recommendation <12 hours The patient should take the ‘missed’ dose >12 hours The patient should wait until their next scheduled dose

Conoscere la funzione renale (clearance creatinina) ed epatica del paziente

NAO Funzione renale prima di iniziare la terapia 80% di Dabigatran escreto per via renale 30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale

Formula di Cockcroft e Gault Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72 Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderata 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

GFR 28 ml/min Sesso: femmina Età: 89 anni Creatinina: 1 mg/dl Peso: 47 kg Rampante nonnina…. Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72

NAO Funzione epatica prima di iniziare la terapia Dabigatran non ha metabolismo epatico 70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica

Decidere la dose giusta

Dosaggio NAO nell’IR DABIGATRAN RIVAROXABAN ClCr <15 ml/min non raccomandato ClCr 15-30 ml/min (75 mg BID in USA) ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID ClCr 15-50 ml/min 15 mg/die ClCr >50ml/min 150 mg BID 20 mg/die

Dosaggio NAO nell’IR Se due di tre: età >80 anni APIXABAN Se due di tre: età >80 anni Creatinina > 1,5 mg/dl peso <60 Kg Utilizzare 2,5 mg BID Altrimenti 5 mg BID ClCr 15-29 ml/min Utilizzare 2,5 BID

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti

Controlli clinici: QUANTI?

Parametri da monitorare durante il FU: raccomandazioni dell’EHRA Compliance Eventi tromboembolici Emorragie occulte Effetti collaterali Terapie concomitanti Updated EHRA practical guide for use of the non-VKA oral anticoagulants_ Europace doi:10.1093/europace/euv309 EHRA practical guide 2015

Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID)

Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici: Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere

Apixaban e Rivaroxaban PT (tempo di protrombina): qualitativo Test anti-Fxa: quantitativo NO Monitoraggio - SI Misurazione

Dabigatran etexilato APTT: qualitativo TT e ECT: quantitativi NO Monitoraggio - SI Misurazione

NAO: controlli clinici -Dabigatran -Apixaban -Rivaroxaban -Apixaban -Rivaroxaban

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

Come gestire lo switch

Infusione continua NAO Warfarin NAO Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start NAO LMWH NAO Infusione continua NAO Start NAO 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start NAO al momento della sospensione INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

NAO Warfarin Funzione renale (ClCr) ClCr > 50 ml/min ClCr 30-50 ml/min Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di NAO Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di NAO NB Poiché NAO possono determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione dei NAO

Switching tra i NAO dispepsia con il Pradaxa mancanza di efficacia scarsa compliace (da BID a QOD) allergie

Cardioversione

X-VeRT: randomized, open-label, parallel-group, active-controlled multicentre study Inclusion criteria: Age ≥18 years, non-valvular AF lasting >48 h or unknown duration, scheduled for cardioversion 1–5 days R Rivaroxaban 20 mg od* VKA 2:1 ≥21 days (max. 56 days) 42 days Rivaroxaban 20 mg od* VKA End of study treatment Early# Cardioversion Cardioversion strategy 30-day follow-up OAC Delayed Cardioversion *15 mg if CrCl 30–49 ml/min; VKA with INR 2.0–3.0; #protocol recommended only if adequate anticoagulation or immediate TEE Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2014;167:646–652; www.clinicaltrials.gov. NCT01674647

X-VeRT: primary efficacy endpoints Rivaroxaban (N=978) VKA (N=492) Risk ratio (95% CI) % n* Primary efficacy endpoint 0.51 5 1.02 0.50 (0.15–1.73) Stroke 0.20 2 0.41 Haemorrhagic stroke Ischaemic stroke TIA Non-CNS SE 1 MI 0.10 Cardiovascular death 4 *Number of patients with events; patients may have experienced more than one primary efficacy event mITT population Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

Median time to cardioversion X-VeRT: time to cardioversion by cardioversion strategy Median time to cardioversion Days 20 40 60 80 100 Early Delayed p=0.628 p<0.001 Rivaroxaban VKA Patients cardioverted as scheduled* p<0.001 1 patient with inadequate anticoagulation Patients (%) 30 days 95 patients with inadequate anticoagulation 22 days Delayed cardioversion *Reason for not performing cardioversion as first scheduled from 21–25 days primarily due to inadequate anticoagulation (indicated by drug compliance <80% for rivaroxaban or weekly INRs outside the range of 2.0–3.0 for 3 consecutive weeks before cardioversion for VKA) Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

Quale gestione in ambito chirurgico

NAO: chirurgia elettiva un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)

Tipo di intervento: rischio di sanguinamento Interventi che non richiedono interruzione della terapia anticoagulante Interventi dentali - Estrazione da uno a tre denti - Chirurgia parodontale - Incisione di ascesso - Impianto Oftalmologia - Cataratta o glaucoma Endoscopia senza chirurgia Chirurgia superficiale (incisione di ascessi, escissioni dermatologiche piccole…) Interventi con rischio di sanguinamento minore (con raro o basso impatto clinico) Endoscopia con biopsia Biopsia prostatica o vescicale Studi elettrofisiologici o rimozione di catetere per tachicardia sopraventricolare destra Angiografia non coronarica Impianto di pacemaker o ICD Interventi con rischio di sanguinamento maggiore (con frequente e/o alto impatto clinico) Rimozione di catetere per tachicardia sopraventricolare sinistra Anestesia spinale o epidurale; puntura lombare Chirurgia toracica Chirurgia addominale Intervento ortopedico maggiore Biopsia del fegato Resezione prostatica transuretrale Biopsia renale Litotrissia extracorporea ad onde d’urto Interventi con rischio di sanguinamento maggiore e aumentato rischio trombo-embolico Ablazione sinistra complessa (PVI [isolamento vene polmonari]; ablazioni di alcune tachicardie ventricolari) Tipo di intervento: rischio di sanguinamento EHRA practical guide 2015

Sospensione NAO: pre intervento LG EHRA, 2015

NON NECESSARIO IL BRIDGING CON EBPM Sospensione NAO: pre intervento IN SINTESI sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina NON NECESSARIO IL BRIDGING CON EBPM

Interazioni farmacologiche

Possible drug-drug interactions – Effect on NOAC plasma levels part 1 Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/ CYP3A4 +18% no data yet no effect Digoxin P-gp Verapamil P-gp/ wk CYP3A4 +12–180% + 53% (slow release) minor effect Diltiazem +40% No data Quinidine +50% +80% Amiodarone +12–60% Dronedarone P-gp/CYP3A4 +70–100% +85% Ketoconazole; itraconazole; voriconazole; posaconazole; P-gp and BCRP/ CYP3A4 +140–150% +100% up to +160% Red – contraindicated; orange – reduce dose; yellow – consider dose reduction if another yellow factor present; hatching – no data available; recommendation made from pharmacokinetic considerations LG EHRA 2013

Possible drug-drug interactions – Effect on NOAC plasma levels part 2 Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Fluconazole CYP3A4 no data +42% Cyclosporin; tacrolimus P-gp +50% Clarithromycin; erythromycin P-gp/ CYP3A4 +15–20% +30–54% HIV protease inhibitors P-gp and BCRP/ CYP3A4 strong increase up to +153% Rifampicin; St John’s wort; carbamezepine; phenytoin; phenobarbital P-gp and BCRP/ CYP3A4/CYP2J2 -66% -54% -35% up to -50% Antacids GI absorption -12-30% no effect Red – contraindicated; orange – reduce dose; yellow – consider dose reduction if another yellow factor present; hatching – no data available; recommendation made from pharmacokinetic considerations LG EHRA 2013

Protesi meccaniche?

Tre dosaggi in base a cl cr 150x2, 220x2, 300x2 fino a raggiungere dosaggio ematico di dabigatran pari a 50 ng (dosaggio efficace nel rely). Due gruppi: popolazione A ha iniziato D entro una sett dall’intervento, popol B ha iniziato D a 3 mesi dall’intervento. Gli eventi ischemici cerebrali e le emorragie maggiori (emopericardio) sono stati nella popolaz A. Anche se TIA e sanguinam minori sono stati maggiori nella popolaz B vs Warfarin Fitri

Cosa fare in caso di complicanza emorragica

Pazienti con emorragia Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti Pazienti con emorragia Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con pericolo di vita Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Considerare rFVlla o PCC* Filtrazione su carbone* Antidoto (Idarucizumab- Praxbind) Dabigatran etexilato è l’unico nuovo anticoagulante orale che, grazie al suo basso legame con le proteine plasmatiche (35%), può essere dializzato femorale. Il PCC sembra funzionare meglio gli inibitori del fattore X *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127

Antidoto Fattore X Andexanet alfa Fase III, su inibitori Fattore X Bolo e infusione ev per 2 h Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante Nessun effetto procoagulante

60% RRR Haemorrhagic stroke Intracranial hemorrhage risk with the new oral anticoagulants: a systematic review and meta analysis Daniel Caldeira et al. J Neurol 2014

Haemorrhagic stroke (TF receptor) Mackmann, Anesth Analg. 2009 May; 108(5):1447-52 The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis.

Managing xarelto

Real world data

NAO in numeri…. 180000 pz nei trials 7200 articoli - studi clinici (PUBMED) Almeno 350000 pz nei registri Oltre 20 milioni di pz trattati nel mondo

Ampio Programma di studi e registri nella «Real Life» con Rivaroxaban nella SPAF STUDIO FARMACO 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Rivaroxaban Studio di sorveglianza post-marketing (PMSS)* Anticoagulanti Registro di Dresda sui NAO N≈6.800 N≈7.000 N≥39.000 N≈5.000 N≈55.000 (5 coorti) N≈2.000 N≈10.000 Selezione di registri di Bayer e non e analisi di database. *Studio di coorte retrospettivo basato su cartelle cliniche elettroniche ottenute dal database del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti; Tamayo S. et al. ACC 2015, abstract1236M-07. Dati basati sulla prima visita del primo paziente e sull’ultima visita dell’ultimo paziente. = Reclutamento e follow-up

Bassa incidenza di eventi   Rivaroxaban (N=6784) Percentuale di incidenza, n (%) Tasso di incidenza, %/anno (95% CI)* Mortalità per tutte le cause 118 (1,7) 1,9 (1,6–2,3) Eventi tromboembolici (ictus, ES, TIA, e IMA) 108 (1,6) 1,8 (1,5–2,1) Ictus/ES 51 (0,8) 0,8 (0,6–1,1) Ictus 43 (0,6) 0,7 (0,5–0,9) Emorragia primaria 11 (0,2) Ischemia primaria 32 (0,5) ES 8 (0,1) 0,1 (0,1–0,3) TIA 0,5 (0,4–0,7) IMA 27 (0,4) 0,4 (0,3–0,6) *Eventi per 100 pazienti-anni 1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466

Ottimo profilo di sicurezza   Rivaroxaban (N=6784) Percentuale di incidenza, n (%) Tasso di incidenza, %/anno (95% CI)* Sanguinamento maggiore 128 (1,9) 2,1 (1,8–2,5) Fatale 12 (0,2) 0,2 (0,1–0,3) Sanguinamento in un organo critico 43 (0,6) 0,7 (0,5–0,9) Emorragia intracranica 26 (0,4) 0,4 (0,3–0,6) Sanguinamento mucosale# 60 (0,9) 1,0 (0,7–1,3) Gastrointestinale 52 (0,8) 0,9 (0,6–1,1) Riduzione emoglobina ≥ 2 g/dl‡ Trasfusione di ≥ 2 unità di globuli rossi o di tutto il sangue‡ 53 (0,8) Sanguinamenti non maggiori 878 (12,9) 15,4 (14,4–16,5) I pazienti potevano manifestare sanguinamenti multipli. *Eventi per 100 pazienti-anni; # I valori sono per i sanguinamenti maggiori mucosali e gastrointestinali; ‡rappresentano sanguinamento maggiore 1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466

Comparison of Main Outcomes: XANTUS versus ROCKET AF CHADS2 Prior stroke# ROCKET AF1 3.5 55% XANTUS2 2.0 19% #Includes prior stroke, SE or TIA; *Events per 100 patient-years Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466

Conclusioni I risulatati di efficacia e sanguinamenti maggiori dei NAO vs warfarin sono consistenti I NAO possiedono benefici rispetto al warfarin che sono mantenuti indifferentemente dall’età e funzione renale I NAO semplificano la gestione e la qualità di vita dei pazienti I dati di real world dei NAO sono consistenti

Karl Link 1941

Grazie per l’attenzione