Controllo della Crescita e dell’Ipertrofia Cardiaca Sandro Betocchi Dipartimento di Medicina Clinica, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche Università di Napoli Federico II

Cause d’Ipertrofia Genetiche Fisiologiche Metaboliche Amiloidosi HCM Atassia di Friedreich Sindrome di Noonan LEOPARD ACE Razza Sesso Cardiomiopatie mitocondriali Malattia di Fabry Glicogenosi Genetiche Ipertensione Atleti Fisiologiche Metaboliche Amiloidosi Figli di madri diabetiche

Ipertrofia Ventricolare Sinistra Meccanismo di compenso a: Sovraccarico di volume Sovraccarico di pressione Totalmente favorevole? Meccanica sistolica Meccanica diastolica Ischemia Aritmie

Legge di Laplace Normale: Sovraccarico di pressione: Compenso: Ipertrofia concentrica Ipertrofia eccentrica

Storia Naturale dell’Ipertrofia Secondaria Asymptomatic diastolic dys. (A)Symptomatic diastolic dys. Asymptomatic systolic dys. Symptomatic systolic dys.

Ipertrofia Ventricolare Sinistra L’aumento dello stress parietale è uno stimolo per l’ipertrofia ventricolare sinistra In che modo? Lo “stiramento” sulle fibre attiva fattori di crescita TGFb-1 IGF-1 I fattori di crescita agiscono sui miociti Aumento di dimensioni  Ipertrofia Scarso o nullo aumento di numero  Iperplasia I fattori di crescita agiscono anche sui fibroblasti Aumento della fibrosi interstiziale

Patogenesi

Ipertrofia Primaria e Secondaria The most common up-regulated genes were the markers of “secondary” hypertrophy, such as skeletal a-actin, isoforms of myosin light chains and, less commonly, brain natriuretic factor, also known to be activated in pressure-overload induced (secondary) hypertrophy ……… [this] supports the hypothesis that hypertrophy in HCM, a genetic disease, is also a “secondary” phenotype Lim D-S, J Am Coll Cardiol 2001

Up-Regulation di Fattori Trofici Li R-K, Circulation 1997 Li G, J Thorac Cardiovasc Surg 2002

Ipotesi Patogenetica Drawn based upon concepts: Marian AJ, Lancet 2000

Fenotipo Macro- e Microscopico Ipertrofia Disarray Malattia delle piccole arterie Fibrosi

Disarray Disarray può essere trovato anche nell’ipertrofia secondaria Disarray (<5%) può essere trovato anche in soggetti normali Alla giunzione del setto e della parete libera In HCM, >5% Alla giunzione del setto e della parete libera Nel setto Disarray in aree di stress meccanico Kunbayashi T & Roberts WC, Am J Cardiol 1992

Presentazione Clinica Ipertrofia secondaria (Ipertensione arteriosa) Ipertrofia primaria (Cardiomiopatia ipertrofica) Dilatazione atriale sinistra Molto frequente Fibrillazione atriale Molto Frequente Frequente Scompenso diastolico Scompenso sistolico Raro Morte improvvisa Rara Dilatazione atriale sinistra Molto frequente Fibrillazione atriale Molto Frequente Frequente

Svuotamento Atriale in Cardiomiopatia Ipertrofica Briguori C, Am J Cardiol 1998

Fibrillazione Atriale Molto comune nell’ipertensione arteriosa L’ipertensione arteriosa è causa del 14% del totale della fibrillazioni atriali Comune in cardiomiopatia ipertrofica Presente in oltre il 10% dei pazienti Ha significato prognostico sfavorevole

Fibrillazione Atriale & Prognosi Fibrillazione atriale (parossistica & cronica) Incidenza Nei giovani: 5-10% Negli adulti: > 30% Influenza negativamente la prognosi Rischio: 6 volte maggiore che nella popolazione generale Predittori: Età >50 anni Sintomi all’arruolamento Dimensione atriale sinistra  45 mm Olivotto J, Circulation 2001

Presentazione Clinica Ipertrofia secondaria (Ipertensione arteriosa) Ipertrofia primaria (Cardiomiopatia ipertrofica) Dilatazione atriale sinistra Molto frequente Fibrillazione atriale Molto Frequente Frequente Scompenso diastolico Scompenso sistolico Raro Morte improvvisa Rara Scompenso diastolico Frequente Molto frequente

Epidemiologia dello Scompenso Diastolico Wong WF, Am J Cardiol 1989

Eziologia dello Scompenso Diastolico Soprattutto donne 10 20 30 40 50 60 70 80 % Male CAD MI Htn ECG LVH Diabetes Diastolic HF Systolic HF Incidenza di coronaropatia simile Ipertensione quasi egualmente frequente Pregresso infarto miocardico molto meno frequente Ipertrofia ventricolare sinistra più frequente Diabete più spesso associato con scompenso sistolico Vasan RS, J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1948

Etiologia dello Scompenso da Disfunzione Diastolica L’incidenza di scompenso diastolico aumenta con l’età modificazioni fisiologiche  pressione sistolica  massa ventricolare sinistra disfunzione diastolica (fibrosi, alterato rilasciamento) modificazioni patologiche ipertensione arteriosa coronaropatia insufficienza renale diabete cardiomiopatie infiltrative (amiloidosi)

Distensibilità e Pressione di Riempimento: Esercizio This is a normal diastolic pressure-volume relationship, and this is a single-beat pressure-volume loop: end-diastole, isovolumetric contraction, ejection, isovolumetric relaxation, and filling. In controls, exercise causes an increase in stroke volume, show by the increase in width, with end-diastolic volume enlargement, and a negligible increase in diastolic pressure. In hypertrophic cardiomyopathy, the diastolic pressure volume relationship is much steeper. The left ventricle is smaller, shifted to the left, but this allows for the diastolic pressure to be normal. With exercise, the increase in volume is associated to a marked increase in diastolic pressure. This causes symptoms of pulmonary congestion.

Tolleranza all’Esercizio e Funzione Diastolica Briguori C, Am J Cardiol 1999

MRI e Fibrosi Wilson JM, Tex Heart Inst J 2002

Fibrosi Interstiziale in Cardiomiopatia Ipertrofica 16 pazienti con HCM < 35 anni, morti improvvisamente e prima asintomatici Assenza di cicatrici macroscopiche Fibrosi interstiziale: 8-volte > controlli 3-volte > ipertesi Acconta per ~ 15% dello spessore settale Shirani J, J Am Coll Cardiol 2000

Turnover del Collagene in Ipertrofia Secondaria Laviades C, Circulation 1998 CITP, un catabolita della degradazione del collagene I, non è aumentato nell’ipertensione Al contrario, la metalloproteinasi 1 ed il suo inibitore tessutale mostrano ridotta degradazione del collagene nell’ipertensione

Sintesi di Collagene in Cardiomiopatia Ipertrofica Lombardi R, Circulation 2003

Diagnosi Differenziale Tesch DD, J Am Geriatr Soc 1997; 45: 1133

Scenario Reale Paziente tipico: Presentazione tipica: Donna anziana con lunga storia di ipertensione e, non necessariamente, ipertrofia ventricolare sinistra Presentazione tipica: Edema polmonare acuto durante una crisi ipertensiva Trattamento obbligatorio: Tener bassa la pressione arteriosa!

Fibrosi e Funzione Diastolica Ipertrofia ventricolare sinistra da stenosi aortica Dopo sostituzione valvolare: Precoce riduzione della massa Parallela riduzione del t La fibrosi interstiziale inizialmente cresce, poi si riduce La costante di rigidità miocardica si modifica di conseguenza La tolleranza all’esercizio probabilmente migliora solo molto dopo la sostituzione valvolare Villari B, Circulation 1995

Fibrosi e Funzione Diastolica p<0.00001 p<0.00002 p<0.05 p<0.00002 Modified from Brilla CG, Circulation 2000

Fibrosi in Modelli Transgenici Modello transgenico murino di HCM Troponin T mutation Losartan per ~ 6 settimane Lim D-S, Circulation 2001 Non-Tg Tg Placebo Tg Losartan Fibrosi Interstiziale TGF-b1 Disarray

Presentazione Clinica Ipertrofia secondaria (Ipertensione arteriosa) Ipertrofia primaria (Cardiomiopatia ipertrofica) Dilatazione atriale sinistra Molto frequente Fibrillazione atriale Molto Frequente Frequente Scompenso diastolico Scompenso sistolico Raro Morte improvvisa Rara Scompenso sistolico Frequente Raro

Ipertrofia & Scompenso Fino agli anni ’60, l’ipertensione arteriosa (soprattutto con ipertrofia ventricolare sinistra) era la causa principale di scompenso cardiaco Mortalità > di Infarto miocardico, malattie renali, o ictus L’aumentata incidenza della coronaropatia e della sopravvivenza ad eventi ischemici ha messo in secondo piano l’ipertensione arteriosa come causa di scompenso Spesso l’eziologia ipertensiva è mascherata da valori di pressione normali alla visita

Ipertrofia e Scompenso Analisi dei dati SOLVD per valutare l’impatto prognostico di: Dimensione atriale sinistra Dimensione ventricolare sinistra Massa ventricolare sinistra Volume telesistolico  mortalità Atrio sinistro, massa e frazione d’eiezione  mortalità e ospedalizzazione Cut-offs: Frazione di eiezione <35% Massa > 298 g Atrio sinistro > 4.17 cm Quinones MA, J Am Coll Cardiol 2000

Presentazione Clinica Ipertrofia secondaria (Ipertensione arteriosa) Ipertrofia primaria (Cardiomiopatia ipertrofica) Dilatazione atriale sinistra Molto frequente Fibrillazione atriale Molto Frequente Frequente Scompenso diastolico Scompenso sistolico Raro Morte improvvisa Rara Morte improvvisa Rara Frequente

Morte Improvvisa Structural Heart Disease: Più frequente in stenosi aortica Più frequente in cardiomiopatia ipertrofica che nell’ipertrofia secondaria ad ipertensione arteriosa Prevalenza: ipertensione >> HCM Rischio di morte improvvisa nell’ipertrofia da ipertensione arteriosa: Framingham RR 1.73 in  2.12 in  Studio in 1089 pazienti Liao Y, JAMA 1995 RR 2.4 Su 100 morti improvvise, l’ipertrofia indipendentemente ne spiegava 37 Rischio >> di quanto comunemente si crede