Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) È una regione di geni altamente polimorfici i cui prodotti sono espressi da quasi tutte le cellule del corpo, che giocano un ruolo centrale nel meccanismo di risposta immunitaria ad antigeni proteici. A differenza delle immunoglobuline delle cellule B che possono essere secrete ed in grado di riconoscere una grande gamma di molecole nella propria forma originaria, le cellule T attraverso il loro recettore (TCR) sono in grado di riconoscere l’antigene solo sotto forma di peptide legato ad una molecola MHC esposta sulla superficie cellulare. Le molecole MHC sono il prodotto dei geni corrispondenti e riescono ad attivare le cellule T.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (continua) Esistono due classi differenti di molecole MHC: MHC di classe I ed MHC di classe II, ciascuna delle quali presenta i peptidi originati da un certo tipo di processazione antigenica ad un detrminato tipo di cellule T. Le molecole MHC di classe I e II sono glicoproteine di membrana la cui funzione è quella di legare e presentare gli antigeni alle cellule T.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (continua) La molecola MHC di classe I è composta da una catena pesante transmembrana (  ) che è complessata in forma non covalente alla  2 -microglobulina.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (continua) La molecola MHC di classe II è invece formata da due catene transmembrana (  e  ) ambedue codificate da geni presenti nell’MHC.

Le molecole MHCI espongono i peptidi di origine virale Le molecole MHCII espongono i peptidi di origine batterica Molecole MHC (Major Histocompatibility Complex)

Le molecole MHC I presentano i peptidi derivati da proteine sintetizzate nel citosol

Le molecole MHC II presentano peptidi derivanti da antigeni internalizzati nelle vescicole intracellulari

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (continua) I domini immunoglobulino-simili dell’MHC di classe I e II non sono un vero supporto per il sito legante il peptide. Infatti essi vengono riconosciuti dai co-recettori CD4 e CD8 presenti sui linfociti T helper e T citotossici rispettivamente.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (continua) Le molecole MHC legano un’ampia varietà di peptidi, infatti si parla di specificità di legame atipica che contrasta con la specificità per un singolo epitopo di un’immunoglobulina o di un TCR. Il sito legante il peptide è costituito da una profonda nicchia sulla superficie della molecola dell’MHC all’interno della quale viene saldamente trattenuto da legami non covalenti un singolo peptide.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) (continua) La lunghezza dei peptidi legati alle molecole di MHC di classe I è limitata perché le due estremità del peptide sono agganciate da tasche legate all’estremità della nicchia di legame amminoacidi rappresentano il peptide esposto dall’MHC di classe I. Nelle molecole MHC di classe II le due estremità del peptide non sono immobilizzate nelle tasche della nicchia e di conseguenza i peptidi legati alle molecole MHC di classe II sono più lunghi e più variabili in lunghezza amminoacidi rappresentano il peptide esposto dall’MHC di classe II.

La variazione allelica delle molecole MHC è concentrata in siti specifici delle anse

Le cellule T riconoscono l’antigene solo se presentato dalle molecole MHC (restrizione MHC)

Processazione dell’antigene Tutte le cellule nucleate esprimono sulla loro superficie molecole MHC di classe I Gli antigeni peptidici legati e presentati dalle molecole MHC sono generalmente all’interno delle cellule in seguito alla disgregazione di antigeni proteici estranei di maggiori dimensioni

Processazione dell’antigene (continua) Le proteine derivate dagli antigeni “intracellulari” ed “extracellulari” sono presenti e processati in compartimenti intracellulari separati.

Processazione dell’antigene (continua) I peptidi derivati dalla degradazione di patogeni intracellulari si formano nel citosol e vengono liberati nel reticolo endoplasmico, sito dove le molecole MHC di classe I legano i peptidi. Di contro i microrganismi e le proteine extracelllulari vengono assunti dalle cellule mediante fagocitosi ed endocitosi e sono degradate nei lisosomi ed in altre vescicole delle vie endocitiche. In questi compartimenti le molecole MHC di classe II legano i peptidi.

Processazione dell’antigene (continua) In questo modo la classe di molecole MHC marca il peptide in base alla sua origine extracellulare o intracellulare. La processazione degli antigeni presentati dalle molecole MHC di classe I e II si verifica in diversi compartimenti cellulari.

Processazione dell’antigene (continua) Il materiale extracellulare (batteri, proteine ed altro) viene internalizzato per endocitosi e fagocitosi nel sistema vescicolare di una cellula (per es.: il macrofago). Le proteasi contenute in queste vescicole (lisosomi) disgregano le proteine così da produrre peptidi legati dalle molecole MHC di classe II, che sono state trasportate verso le vescicole tramite il reticolo endoplasmatico (ER) e l’apparato del Golgi.

Processazione dell’antigene (continua) I peptidi generati nel citosol sono la conseguenza di un infezione da virus o batteri intracellulari. Le proteine originate da tali patogeni vengono disgregate nel citosol per azione del proteasoma in peptidi, che penetrano nel reticolo endoplasmatico dove vengono legate dalle molecole MHC di classe I. Il complesso pèeptide:MHC di classe I viene trasportato sulla superficie cellulare via apparato del Golgi.

Nomenclatura Nell’uomo i prodotti dei loci genici dell’MHC prendono il nome di HLA (human leukocyte antigens). I geni di classe I sono indicati come A, B, C e I. I geni di classe II sono 8 e i più importanti sono indicati come DP, DQ e DR.

Struttura dei geni MHC L’MHC è situato sul braccio corto del cromosoma 6. Il gene della  2- microglobulina (una catena polipeptidica costante che si associa all’MHC di classe I) è localizzato sul cromosoma 15

L’espressione degli alleli MHC è co- dominante

Struttura dei geni MHC (continua) I geni MHC sono codominanti, vengono cioè espressi prodotti proteici dei geni dell’MHC sia di un cromosoma che dell’altro. Ogni individuo possiede perciò un “patrimonio” di molecole MHC che sono derivate metà dal padre, metà dalla madre. L’insieme di tutte queste molecole è definito APLOTIPO.

Struttura dei geni MHC (continua) Il vantaggio evolutivo del polimorfismo e del poligenismo risiede nel fatto che è maggiore la possibilità di avere combinazioni diverse di alleli che possono presentare in maniera ottimale un determinato antigene, quindi di poter presentare il maggior numero di peptidi diversi ai linfociti T.

Struttura dei geni MHC (continua) L’MHC di classe I viene espresso da tutte le cellule nucleate; è facilmente inducibile dall’IFN-  che è prodotto in caso di infezione virale. I globuli rossi, in quanto cellule non nucleate, non esprimono MHC di classe I e presentano molto male antigeni di ospiti intracellulari quali il Plasmodium falciparum, agente causale della malaria L’MHC di classe II è invece espresso dalle cellule che presentano l’antigene (monociti e macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B)

I linfociti T citotossici vedono l’antigene (il virus) nel contesto delle molecole MHCI LCM H-2 k k k k k k k Fibroblasti di topo H-2 d infettati con il virus LCM Fibroblasti di topo H-2 k infettati con il virus LCM Fibroblasti di topo H-2 k infettati con il virus Ectromelia d k k Lisi cellulare NO SI NO LCM = virus della coriomengite linfocitaria Tc = cellule T citotossiche Tb = cellule bersaglio Da: Albert et al., Molecular Biology of the Cell, Garland, 1989, 1043

La logica della restrizione MHC  RESTRIZIONE MHC I:  Focalizza le CTL verso le cellule infette.  Impedisce che le cellule sane che espongono debris virali siano uccise.  RESTRIZIONE MHC II:  Focalizza le APC verso le TH.  Rende l’impiego dell’immunità adattativa più sicuro. Le TH interagiscono solo con le APC. L’interazione del linfocita T con una cellula che non sia una APC induce l’anergia del linfocita T.