Il linguaggio chimico dell'infiammazione I mediatori Il linguaggio chimico dell'infiammazione

Infiammazione acuta Risposta immediata ad uno stimolo lesivo Il processo si articola sull’attivazione delle cellule dell’immunità innata e le cellule della parete vascolare

Modificazioni vascolari Alterazioni del flusso ematico e del calibro vascolare Macrofagi o linfociti residenti al momento nel tessuto Nessun flusso netto di liquidi Matrice extracellulare Flusso netto di liquidi verso l’esterno Flusso netto di liquidi verso l’interno Condizioni normali Arteriola Venula Arteriola Venula Espansione della matrice extracellulare dovuta all’edema Capillari Migrazione dei neutrofili Deposizione di fibrina e altre proteine plasmatiche Infiammazione Arteriola Venula Capillari Dilatazione dell’arteriola Dilatazione della venula Pressione idrostatica Pressione colloido-osmotica Espansione del letto capillare Aumento del flusso ematico

Un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori Per ogni mediatore ci sono uno o più inibitori Hanno vita breve sec. min L’effetto di un mediatore può variare da tessuto a tessuto da specie a specie

Mediatori chimici dell’infiammazione Fonte Cellule Mediatori preformati presenti in granuli di secrezione Istamina Serotonina Enzimi lisosomiali Mastociti, basofili, piastrine Neutrofili, macrofagi Prostaglandine Leucotrieni Fattori attivanti le piastrine Specie reattive dell’ossigeno Ossido di azoto Citochine Tutti i leucociti, piastrine, CE Tutti i leucociti Tutti i leucocitu, CE Tutti i Leucociti Macrofagi Linfociti, macrofagi, CE Mediatori sintetizzati de novo Attivazione del Fattore XII (fattore di Hageman) Sistema delle chinine (bradichinina) Sistema della coagulazione/fibrinolisi Plasma C3a C5a C3b C5b-9 (complesso di attacco alla membrana) Attivazione del complemento anafilotossine Fegato (fonte principale)

Istamina Serotonina MEDIATORI PRE-FORMATI: AMINE VASOATTIVE Sono tra i primi mediatori ad essere rilasciati

ISTAMINA Presente: nei granuli dei mastociti del tessuto connettivo, nei basofili e nelle piastrine circolanti e nel cervello come neurotrasmettitori Rilasciata: in risposta a stimoli lesivi di natura fisica, reazioni immunitarie, anafilotossine (C3a, C5a),fattori proteici leucocitari, neuropeptidi, citochine (IL-1, IL-8) Funzioni biologiche: Contrazione delle cellule muscolari lisce dilatazione delle arteriole aumento della permeabilità vascolare Pomfo

Agenti fisici:caldo e freddo IG C3a C5a Neuropeptidi IL-1, Il-8

Serotonina Contenuta: nelle piastrine e nelle cellule enterocromaffini Rilasciata in risposta all’aggregazione piastrinica e al PAF Funzioni biologiche: aumento della permeabilità vascolare

Metaboliti dell'acido arachidonico Stimoli meccanico/fisici, Mediatori infiammatori, C5a attivano la fosfolipasi COX-1 è espressa in modo costitutivo in molti citotipi: Produce prostanoidi con funzione omeostatica: sulla mucosa gastrica, sul rene, piastrine, endotelio. COX-2 è espressa dopo stimoli infiammatori 12-Lipossigenasi Lipossina A4 e Lipossina B4 azione anti-infiammatoria Asma bronchiale. RecettoriCysLT1 e CysLT2

Mastociti producono prevalentemente PGD2 Macrofagi: PGE2 e TXA2 Piastrine: TXA2 Cellule endoteliali: PGI2 Tipo di stimolo e citotipo

PAF: induce attivazione piastrinica Prodotto da: basofili, mastociti e neutrofili, monociti/macrofagi, cellule endoteliali e piastrine

Ossido nitrico L’ossido nitrico rilasciato dalle cellule endoteliali, granulociti neutrofili e dai macrofagi causa vasodilatazione Vasodilatatore Azione antimicrobica NO viene prodotto a partire dalla L-arginina per azione di tre enzimi: eNOS (endoteliale) e nNOS (neuronale) sono espressi in modo costitutivo iNOS viene indotto su macrofagi e cellule endoteliali in seguito all’azione di TNF, IFNγ o LPS I radicali liberi di NO hanno effetti citotossici sia per i microrganismi che per le cellule NO aumenta rapidamente Riduce adesione ed aggregazione piastrinica ed inibisce diversi aspetti dell’infiammazione indotta dai mastociti ed il reclutamento leucocitario

RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO O2+ H2O2 OH- Combinandosi con NO formano reattivi intermedi dell’azoto Rilasciati dai leucociti nell’ambiente extra-cellulare determinano:  espressione di chemochine  espressione di citochine  molecole di adesione endoteliali e leucocitarie amplificano la risposta infiammatoria danneggiano l’endotelio aumentando la permeabilità vascolare inattivano gli inibitori delle proteasi danneggiano altre cellule

Costituenti lisosomiali dei leucociti Granuli specifici (secondari): Lattoferrina Lisozima Fosfatasi alcalina Collagenasi di tipoIV Molecole di adesione dei leucociti Attivatori del plasminogeno Fosfolipasi A2 Granuli azzurofili (principali): Mieloperossidasi Lisozima Proteine cationiche Idrolasi acide Elastasi Collagenasi aspecificheDefensine Catepsine Fosfolipasi A2 Proteasi acide:digestione nel fagolisosoma Proteasi neutre:degradano componenti extracellulari (distruzione tissutale che accompagna i processi infiammatori) Scissione del Complemento e formazione di C3 e C5 Inibitori di proteasi: es α1-antitripsina

Il fattore di Hageman può essere attivato dall’esposizione: superfici con cariche negative (membrane basali, collagene, elastina, glicosaminoglicani), LPS batterico, Cristalli di urato , Enzimi (tripsina, plasmina)

REGOLAZIONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Le proteine coinvolte nella regolazione sono: • C1INH (C1 esterase INHibitor) • Proteina plasmatica del gruppo delle “Serpine”, inibitore suicida del tetramero C1r 2C1s2 . Interagisce con il dominio catalitico delle serinesterasi. E’ in grado di inibire altre cascate proteasiche tra cui quella della via lectinica di attivazione del complemento • Fattore H Proteina plasmatica in grado di interagire con i residui di acido sialico espressa sulle cellule dell’ospite. E’ anche in grado di legarsi a C3b, impedendo il legame con Bb e bloccando la formazione della C3 convertasi della via alternativa • DAF (Decay Accelerating Factor) • Proteina di membrana presente sulle cellule dell’ospite in grado di spiazzare il C2b dal complesso C4bC2b ed il fattore Bb dal complesso C3bBb, bloccando la C3 convertasi e velocizzando il processo di degradazione

Hanno una breve emivita, sono inattivate dalle chininasi Sistema delle chinine Nel plasma sono trasportate come chininogeno (inattivo) Precallicreina Callicreina Chininogeno CHININE Recettore B1 Indotto da mediatori infiammazione Recettore B2 espressi costitutivamentePresenti ovunque Attivazione con una superficie carica negativamente Bradichinina (simil-istamina) Aumento della permeabilità vascolare Sostanza algogena Amplificano la risposta infiammatoria Regolano la pressione sanguigna Contrazione e rilascio della muscolatura liscia Hanno una breve emivita, sono inattivate dalle chininasi

Neuropeptidi Sono prodotti dalle terminazioni nervose e dai leucociti Le fibre nervose contenenti la sostanza P si trovano prevalentemente nel polmone e nel tratto gastrointestinale Sostanza P e Neurochinina A sono peptidi tachichininici Trasmissione di segnali dolorosi Regolazione della pressione sanguigna Stimolazione della secrezione endocrina Aumento della permeabilità vascolare

Mediatori dell'infiammazione derivati dal plasma Vaso sanguigno danneggiato

Infiammazione Processo salvavita Infallibilmente innescata Ridondanza Necessità dell’evento Condizioni patologiche differenti a stadi diversi e in organi diversi richiedono diversi cocktail di mediatori