Cosa causa il tumore? Alcuni virus o batteri Radiazioni Sostanze chimiche Alcuni virus o batteri Dieta Metabolismo cellulare Radiazioni Sostanze chimiche Ereditarietà

Radiazioni ionizzanti e UV Si stima che gli UV causino 600.000 tumori della pelle (basalioma, epitelioma, melanoma) ogni anno.  2. Radiazioni ionizzanti: leucemie e linfomi, ma anche mammella, polmone, esofago, ovaio.

Tabagismo E’ responsabile del 40% dei tumori nell’uomo e del 20% nella donna. Il rischio rimane maggiore fino a 20 anni dopo l’astensione. Patogenesi dei tumori fumo correlati: Flogosi cronica Aumento proliferazione cellulare Aumento produzione radicali liberi Riduzione antiossidanti Presenza di carcinogeni

Tabagismo Nel fumo sono presenti più di tremila composti con potenziale carcinogenetico tra cui: Arsenico Benzene Nitrosammine Catrame Idrocarburi aromatici Aldeidi Ammine aromatiche

Alcool Spesso associato al fumo con effetto sinergico. E’ causa del 3% di tutti i tumori. E’associato in modo prevalente ai seguenti tumori: 1.   Cavità orale 2.   Esofago 3.   Stomaco 4.   Fegato 5.   Pancreas 6.   Mammella 7.   Colon-retto  

Dieta La dieta ricca in grassi e povera di vegetali, tipica dei paesi  occidentali specie del Nord (contrapposta a quella mediterranea) è associata al cancro. Tra il 40 e il 60% dei tumori potrebbe essere evitato con una dieta congrua. I lipidi negli USA rappresentano il 40-60% delle calorie.  Principali tumori dieta-correlati 1.   Colon 2.   Mammella 3.   Pancreas 4.   Fegato 5.   Prostata 6.   Utero 7.   Stomaco

Ipotesi patogenetiche Dieta Gli acidi grassi saturi sono i più rischiosi. Monoinsaturi Poli-insaturi Ipotesi patogenetiche 1.   Veicolo per carcinogeni naturali liposolubili. 2.   Aumento estrogeni. 3.   La loro ossidazione dà luogo ai Ros. Una dieta ricca di vegetali riduce il rischio di tumore:   1.   Broccoli 2.   Cavolo 3.   Carote 4.  Agrumi

CANCEROGENESI L’insorgenza e la formazione del tumore viene anche detta “cancerogenesi”: un processo che si manifesta in più stadi.

CANCEROGENI I cancerogeni sono agenti la cui somministrazione induce la comparsa di tumori, oltre ad un incremento significativo ed una precoce comparsa di quei tumori che generalmente si manifestano indipendentemente da ogni trattamento. L’effetto del composto chimico dipende da: Specie animale Sesso Età Via di somministrazione Dose

INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI NELL’ANIMALE DA LABORATORIO

Fasi della Cancerogenesi Iniziazione: passaggio rapido e senza ritorno, in cui il cancerogeno induce modificazioni irreversibili al DNA cellulare Promozione: processo lento, ripetitivo e reversibile, capace di rendere conclamato l’evento biologico avvenuto nello stadio di iniziazione Progressione: le cellule tumorali acquisiscono caratteri biologici tipici come l’invasività e la capacità di metastatizzare a distanza

INIZIAZIONE E PROMOZIONE stimolo proliferativo cellula normale iniziazione latenza cellula trasformata promozione rapida proliferazione mutazione di un oncogene cellula mutata Le cellule in rapida proliferazione sono più vulnerabili all’azione di mutageni. Ciò è sostanzialmente dovuto al fatto che: la cellula proliferante passa più tempo in metafase, quando la cellula è più sensibile ai mutageni. la rapida suddivisione del materiale genetico impedisce ai sistemi di riparazione di agire ripristinando il DNA danneggiato INIZIAZIONE E PROMOZIONE

BASI MOLECOLARI DEL CANCRO

Il cancro è un processo multifasico

Trasformazione tumorale di una cellula normale: almeno 6 mutazioni specifiche normale tasso di mutazione di una cellula è di 10-7 per gene numero totale di geni per cellula: 106 numero di cellule per persona 1013 La probabilità che una persona sviluppi tumore è 1013 x 10-42, cioè 1:1029 Il tumore è formato dall’espansione clonale di un singolo precursore cellulare che ha subito lesioni genetiche.

Funzioni dei geni che possono essere alterati I geni che vengono alterati sono coinvolti nei fenomeni di ● Regolazione della crescita cellulare ● Proliferazione cellulare ● Morte cellulare ● Differenziamento ● Controllo della stabilità del genoma ● Corretta duplicazione del genoma ● Riparazione del DNA Eventi esogeni o endogeni possono provocare alterazioni strutturali o di espressione in questi geni.

Geni necessariamente alterati nei tumori Le alterazioni strutturali o dell’espressione possono colpire due tipi di geni: geni la cui aumentata e non regolata attività favorisce la crescita tumorale ►Oncogèni: circa due centinaia geni la cui mancata attività favorisce la crescita tumorale ►Geni Oncosoppressori: qualche decina

Oncosoppressori = freni Geni che regolano la divisione cellulare Geni il cui prodotto proteico promuove un aumento del numero di cellule (oncogeni) Geni il cui prodotto proteico induce una riduzione del numero di cellule (oncosoppressori). Oncogeni = acceleratori Oncosoppressori = freni

GLI ONCOGENI… Sono alleli mutati di geni wild-type normalmente funzionanti (proto-oncogeni) che spingono le cellule verso la crescita incontrollata Funzionano come caratteri dominanti È necessaria una mutazione su un singolo allele per l’attivazione Caratteristica definita come gain of function (acquisto di funzione)

PROTO-ONCOGENI Geni normalmente espressi i cui prodotti sono implicati nel controllo della proliferazione e della differenziazione cellulare I loro prodotti sono espressi in tutti i compartimenti cellulari (nucleo, citoplasma, superficie cellulare) Mutazioni nei proto-oncogeni alterano la normale struttura e/o il pattern di espressione dei loro prodotti

Meccanismi di attivazione degli oncogeni

I geni oncosoppressori Controllano negativamente la crescita cellulare Mantengono l’integrità del genoma Riparano il DNA Le mutazioni negli oncosoppressori comportano la perdita di sistemi di controllo della crescita e del mantenimento del patrimonio genetico. La conseguenza è che i danni al DNA possono aumentare esponenzialmente: si accumulano nuove mutazioni Esempi di oncosoppressori: - Rb gene - Retinoblastoma - P53 - Guardian of the genome - Breast Cancer – BRCA1, BRCA2

Gli oncosoppressori Gene oncosoppressore Gene oncosoppressore mutato Proteina normale Divisione cellulare controllata alterata incontrollata

Meccanismi di disattivazione dei geni oncosoppressori Inattivazione strutturale: Delezioni Inserzioni Mutazioni puntiformi inattivanti Inattivazione Funzionale (similmente a quanto accade per gli oncogeni : gene normale, funzione anormale)

ISOLARE NUOVI ONCOGENI

INVASIVITA’ E METASTASI

Esempio di crescita normale Cellule morte che desquamano Epidermide Migrazione cellulare Cellule che si dividono nello strato basale Derma

Inizio della crescita cancerosa Tessuto sottostante

Tumore/neoplasia Tessuto sottostante

Invasione and Metastasi 1 Le cellule cancerose invadono i tessuti circostanti e i vasi 2 Le cellule sono trasportate in siti a distanza 3 Le cellule invadono nuovi tessuti

INVASIONE TUMORALE Migrazione di cellule neoplastiche al di fuori del loro tessuto di origine verso tessuti adiacenti di tipi diversi

Invasione ● Distacco dal tumore primario ● Degradazione della matrice ● Migrazione ● Inibizione da contatto ● Angiogenesi

Sequenza di eventi nel processo di invasione La riduzione della differenziazione porta a perdita delle proteine di adesione intercellulari.

Sequenza di eventi nel processo di invasione Quindi le cellule si attaccano alla membrana basale tramite recettori per la laminina

Sequenza di eventi nel processo di invasione Secernono enzimi proteolitici (collagenasi, attivatori del plasminogeno)

Sequenza di eventi nel processo di invasione Segue la degradazione della membrana basale e la migrazione della cellula tumorale.

Interazioni tra molecole di adesione: Omotipica: adesione tra molecole di adesione simili Eterotipica: adesione tra molecole di adesione differenti

Proteasi extracellulari Cellula tumorale Globuli rossi Matrice extracellulare

Le metalloproteasi (MMP): enzimi degradativi prodotti dal tumore e dallo stroma

Locomozione Pseudopodo Cellula tumorale

polarizzazione, asimmetria, riarrangiamento del citoscheletro Il movimento: polarizzazione, asimmetria, riarrangiamento del citoscheletro

La migrazione in 2D prevede l’attivazione coordinata di diverse funzioni citoscheletriche Polarizzazione Protrusione Adesione e Trazione Nuova Protrusione

Inibizione da contatto

L’invasione è necessaria affinchè si formino le metastasi Per cercare di combattere le metastasi, dobbiamo capire come le cellule tumorali invadono il tessuto circostante

IL PROCESSO METASTATICO Diffusione di cellule dal tumore primitivo e formazione di un tumore secondario in altra sede. IMPORTANZA È la principale causa di fallimento terapeutico e di mortalità per tumore. Alla diagnosi complessivamente un terzo dei pazienti ha metastasi già rilevabili clinicamente ed un terzo ha metastasi ancora occulte.

Cascata metastatica Il processo metastatico si sviluppa attraverso una sequenza di fasi ben definite e interdipendenti: Superare i confini dei tessuti di origine Penetrare nel torrente circolatorio Sopravvivere agli insulti meccanici e alle difese immunitarie Arrestarsi negli organi bersaglio (filtri o riconoscimento tissutale) Superare le barriere della parete vascolare Invadere i tessuti Sopravvivere e proliferare e creare nuovi vasi

Non tutte le cellule tumorali diventano metastatiche

Diverse vie di disseminazione metastatica Via ematica Via linfatica Via transcelomatica Via canalicolare - Per contiguità

VIA EMATICA Metastasi per via ematica Tumore primario Ingresso nel vaso sanguigno Tumore primario Fuoriuscita dal vaso sanguigno Tumore secondario

Diverse vie di disseminazione metastatica Via ematica Via linfatica Via transcelomatica Via canalicolare - Per contiguità

Diverse vie di disseminazione metastatica Via ematica Via linfatica Via transcelomatica Via canalicolare - Per contiguità

Diverse vie di disseminazione metastatica Via ematica Via linfatica Via transcelomatica Via canalicolare - Per contiguità

Diverse vie di disseminazione metastatica Via ematica Via linfatica Via transcelomatica Via canalicolare - Per contiguità

Per Contiguità Il tessuto neoplastico attecchisce nei tessuti contigui

Metastatizzazione preferenziale

La teoria del “seed and soil”: una disputa d’altri tempi La teoria del seed and soil (seme e terreno) di Paget (1889) ipotizza che la metastasi sia il risultato dell’incontro di una cellula tumorale (il seme) con un organo o distretto che fornisca l’ambiente appropriato (terreno). Stephen Paget

Il microambiente è importante! Il microambiente tumorale è un protagonista indispensabile del processo neoplastico, poiché favorisce la proliferazione, la sopravvivenza e la migrazione delle cellule tumorali. Coussens LM and Werb Z Nature 2002

La metastasi richiede l’angiogenesi

Che cosa è l’angiogenesi? Angiogenesi: formazione di nuovi vasi sanguigni mediante reclutamento di cellule endoteliali da vasi già esistenti

Inibitori dell’angiogenesi e metastasi National Cancer Institute Understanding Cancer and Related Topics Understanding Angiogenesis Inibitori dell’angiogenesi e metastasi Iniezione di cellule tumorali Trattamento con Angiostatina Nessun trattamento Permettere alle metastasi di apparire Molte metastasi Poche metastasi Rimuovere il tumore Permettere la crescita tumorale per alcune settimane La scoperta che gli inibitori dell'angiogenesi come l’endostatina può frenare la crescita di tumori primari solleva la possibilità che tali inibitori potrebbero anche essere in grado di rallentare metastasi tumorali. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno iniettato diversi tipi di cellule tumorali sotto la pelle dei topi e hanno permesso alle cellule di crescere per circa due settimane. I tumori primari sono stati poi rimossi, e gli animali controllati per diverse settimane. I topi che non ricevono un ulteriore trattamento in genere sviluppavano circa 50 tumori visibili che si era diffuso ai polmoni prima della rimozione del loro tumore primario. I topi trattati con angiostatina sviluppavano una media di solo 2-3 tumori nei loro polmoni. L'inibizione dell'angiogenesi da angiostatina ha ridotto il tasso di diffusione (metastasi) di circa 20 volte. The discovery that angiogenesis inhibitors such as endostatin can restrain the growth of primary tumors raises the possibility that such inhibitors might also be able to slow tumor metastasis. To test this hypothesis, researchers injected several kinds of mouse cancer cells beneath the skin of several mice and allowed the cells to grow for about two weeks. The primary tumors were then removed, and the animals checked for several weeks. Mice receiving no further treatment typically developed about 50 visible tumors that had spread to the lungs prior to removal of their primary tumor. But mice treated with angiostatin developed an average of only 2-3 tumors in their lungs. Inhibition of angiogenesis by angiostatin had reduced the rate of spread (metastasis) by about 20-fold. NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer

Tumori in topi difettivi per angiogenesi National Cancer Institute Understanding Cancer and Related Topics Understanding Angiogenesis Topo normale Topo difettivo per angiogenesi Iniezione di cellule tumorali Si sviluppa tumore Non si sviluppa tumore NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer

EPIDEMIOLOGIA DELLA MALATTIA NEOPLASTICA

EPIDEMIOLOGIA L’epidemiologia è la disciplina che studia la presenza delle malattie nelle popolazioni umane dedicandosi anche allo studio delle condizioni e dei fattori che le determinano; in questo senso si pone come uno strumento chiave per la promozione di interventi di prevenzione.

NUOVI CASI FONTI DI RILEVAZIONE DEI CASI SCHEDE DI DIMISSIONE OSPEDALIERA(SDO) REFERTI ANATOMO-PATOLOGICI NUOVI CASI CONSULTAZIONI CARTELLE CLINICHE -OSPEDALI PUBBLICI -CLINICHE PRIVATE SEGNALAZIONI ALTRI REGISTRI OSPEDALI SPECIALIZZATI CERTIFICATI MORTE

Epidemiologia dei tumori Studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse popolazioni (etnie, età, abitudini) è utile per mettere in relazione particolari condizioni ambientali, razziali, ereditarie e culturali con l’insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre avere informazioni sulla eziologia. Il cancro è la seconda causa di morte nei paesi occidentali (22,3 %).

Epidemiologia dei tumori

Epidemiologia dei tumori Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l’elevata incidenza del cancro dello scroto riscontrato negli spazzacamini con l’esposizione cronica alla fuliggine.

Tutti i tipi di tumore possono insorgere dappertutto L’incidenza di ciascun tipo di tumore varia da un posto all’altro

Epidemiologia dei tumori Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequenti

Sviluppo sessuale ed abitudini sessuali: Sviluppo sessuale ed abitudini sessuali: i due sessi vengono colpiti dai tumori in maniera praticamente uguale, ma la mortalità è maggiore per i maschi nella femmina sono fattori di rischio: menarca precoce, prima gravidanza tardiva, aborto procurato, menopausa tardiva i tumori dell’endometrio, dell’ovaio e della mammella sono più frequenti tra le donne che non hanno avuto figli

Ca del collo dell’utero è raro nelle vergini, più frequente nelle pluripare rispetto alle unipare Ca della mammella è più frequente tra le suore che non tra le donne coniugate i virus sono un probabile fattore di rischio per il Ca della cervice uterina un testicolo ritenuto presenta un rischio maggiore di sviluppare un tumore

Epidemiologia dei tumori Andamento nel tempo: I tassi di mortalità si sono modificati nel corso degli anni.

Epidemiologia dei tumori Ruolo dell’età: in generale i tumori aumentano con l’aumentare dell’età. Alcuni tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età. La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata. Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono “frequenti” nell’infanzia

Epidemiologia dei tumori Fattori geografici ed ambientali: carcinoma dello stomaco

Epidemiologia dei tumori Abitudini di vita: tumori delle vie respiratorie (fumo) Cancro della cervice uterina (età del primo rapporto, numero di partners/ Papillomavirus-HPV-)

Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile a cause ambientali, in teoria eliminabili (abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di sigaretta, esposizione a sostanze tossiche derivate dall’industria)

Nuovi casi dei 15 più diffusi tipi di tumore nel mondo nel sesso maschile (migliaia)

Nuovi casi dei 15 più diffusi tipi di tumore nel mondo nel sesso femminile (migliaia)

Cancro del polmone (incidenza/100.000 abitanti)

Cancro della mammella (incidenza/100.000 abitanti)

Cancro del colon (incidenza/100.000 abitanti)

Cancro dello stomaco (incidenza/100.000 abitanti)

Epatocarcinoma (incidenza/100.000 abitanti)

Cancro della prostata (incidenza/100.000 abitanti)

Cancro della cervice uterina (incidenza/100.000 abitanti)

Cancro dell’esofago (incidenza/100.000 abitanti)

Studi sulle popolazioni Regioni di maggiore incidenza U.K.: Ca polmone Giappone: Ca stomaco CANADA: Leucemie U.S.: ca colon CINA: Ca fegato BRASILE: Ca cervicale AUSTRALIA: Ca della pelle