Dalle ultime linee guida Espghan in poi: le attualita’ sulla celiachia viste dall’ ambulatorio del pediatra Alessandra De Alessandri

LA CELIACHIA OGGI 2012 2013 American college o gastroeneterology National institute for health and care excellence

2015 Il Tavolo Tecnico del Ministero della Salute in materia di diagnosi di celiachia ha costituito il riferimento tecnico delle nuove linee guida diagnostico-terapeutiche sulla celiachia approvate dalla conferenza stato-regioni, pubblicate sulla Gazzetta Ufficiale il 16 agosto 2015 e divulgate dal Ministero della Salute

CELIACHIA : malattia sistemica immunomediata fortemente dipendente dagli aplotipi DQ2 e DQ8 degli antigeni leucocitari di istocompatibilità (HLA), indotta dall’assunzione di glutine e dalla sue prolamine e caratterizzata da una combinazione molto variabile di manifestazioni cliniche glutine dipendenti ,dalla presenza di anticorpi specifici nel siero e da una enteropatia caratteristica. PREVALENZA 1:100 in aumento, moltissimi casi non diagnosticati (90% in UK)

Sintomi della celiachia Sintomi gastrointestinali Diarrea cronica/ricorrente Distensione addominale Ipertransaminasemia Deficit ponderale Dolori addominali ricorrenti Stipsi Vomiti Stomatite aftosa ricorrente Sintomi extraintestinali Alterazioni smalto dentario Artrite Anemia ferrocarenziale Ritardo puberale Bassa statura Irritabilità Ipotrofia muscolare Astenia cronica Cefalea ………………………………… Lingua a carta geografica

CONDIZIONI ASSOCIATE ALLA CELIACHIA Malattie autoimmuni (diabete tipo I, tiroidite, sindrome di Sjogren , alopecia areata ,dermatite erpetiforme, epatiti autoimmuni, MICI, artrite reumatoide, connettiviti) Disturbi neurologici (atassia, epilessia con calcificazioni intracraniche,neuropatie periferiche, cefalea ricorrente, depressione, autismo?) Nefropatia a depositi di IgA Osteoporosi/ osteopenia Sindrome di Turner Sindrome di Williams Sindrome di Down Deficit di IgA Problemi di fertilità Alcune condizioni sono presenti nella celiachia dell’eta adulta FAMILIARITA’ DI 1^ GRADO

ma non dimentichiamole FORMA CLASSICA Si manifesta tipicamente durante i primi3 anni di vita, dopo una latenza di alcuni mesi dalla introduzione di cereali contenenti glutine col divezzamento. Compaiono gradualmente inappetenza,cambiamento dell’umore, diarrea cronica, arresto/calo di peso e distensione addominale. Nei casi più eclatanti si evidenziano talora manifestazioni di tipo rachitico, edemi da ipoprotidemia, riduzione dell’attività protrombinica da carenza di vit. K. La “CRISI CELIACA ”, con diarrea profusa, ipoprotidemia e disturbi metabolici ed elettrolitici, ….ormai una rarita’ ma non dimentichiamole

Sintomi intestinali Sintomi extraintestinali asintomatica potenziale

La presenza dei geni predisponenti DQ2 e/o DQ8 legati al sistema di istocompatibilità HLA. Il genotipo DQ2, più frequente, identifica il gene DQB1*02 generalmente associato, in posizione cis o trans, al gene DQA1*05, mentre il DQ8 indica i soggetti positivi per DQA1*0301/DQB1*0302. I soggetti portatori di una “doppia dose” di DQB1*02 (omozigoti) presentano un maggiore rischio di sviluppare la malattia. I genotipi DQ2 e DQ8 non sono specifici della MC, poiché frequenti (circa il 30%) nella popolazione generale. Essi spiegano il 40-50% della predisposizione genetica, peraltro legata anche a decine di altri geni prevalentemente coinvolti nella risposta immunitaria e infiammatoria; L’ indagine genetica serve ad escludere la celiachia più che a fare la diagnosi

Fattori Ambientali fattori ambientali sembrano giocare un ruolo nel modulare il rischio di sviluppare celiachia, quali la tipologia del MICROBIOMA intestinale specie nelle prime epoche della vita, la NUTRIZIONE infantile , le INFEZIONI , le modalità del parto. Microbiota nelle forme di celiachia refrattaria ridotta biodiversità deficit di bacteroides abbondanza di Firmicutes 118 paz CD e molti controlli

DIAGNOSI Dalle linee guida precedenti del 1990 Miglioramento sensibilità specificità dei test sierologici (Ab anti tTG2, EMA , DGP) Utilizzo indagini genetiche (HLA) Caretteristiche della biopsia intestinale (gold standard) istologia non specifica Lesioni istologiche a distribuzione a macchia e talvolta presenti solo nel bulbo duodenale Interpretazione strettamente legata alla preparazione del frammento bioptico e alla valutazione ed esperienza dell’operatore

-scarso apporto glutine (15 g/die) tTG (IgA-IgG) Esprime il meccanismo patogenetico della malattia Letti in ELISA espressi in valori numerici con soglia per valori elevati (10 vv la norma) Affidabile, riproducibile non operatore dipendente Basso costo IgA Sensibilità > 90% Specificità 97-98% IgG pochi dati eterogenei -scarso apporto glutine (15 g/die) -infezioni (EBV) -autoimmunità -neoplasie -miocardiopatie -epatopatie

EMA (IgA-IgG) In lab esperti EMA IgA test di eccellenza Valutati in immunofluorescenza (pos o neg con diluizione) Ig A Specificità 98.2% Sensibilità > 90%, Costoso e lettura in IFL soggetta a variabilità interobserver (attentibilità e riproducibilità) La tTG è l’auto-antigene degli EmA

DGP IgA-IgG Anticorpi anti peptidi deamidati della gliadina ad opera della transglutaminasi Ig A Sensibiità 80-95% Specificità 86-93% IgG Sensibilità 80-98% (meglio di IgG tTG) Specificità 86-96% Se età < a 2 anni o IgA deficit, tTG ed EMA IgG possono avere minor sensibilità rispetto ai DGP IgG

La biopsia intestinale mediante gastroscopia Biopsie multiple (4-6 campioni) in differenti sedi di diimensioni adeguate bene orientate colorate con anticorpi anti-CD3 valutate da patologo esperto Esistono altre patologie con atrofia villare

Paziente con sintomi tTG IgA + IgA totali EMA, HLA-DQ2, DQ8 No MC pos neg Considera altre indagini se: IgA deficit <0,20 g/l < 2 anni Basso apporto glutine Immunosoppressione Sintomi severi Malattie associate > 10 vv norma < 10 vv norma EMA, HLA-DQ2, DQ8 Biopsia duodenale EMA pos HLA pos EMA pos HLA neg EMA neg HLA neg EMA neg HLA pos Marsh 1 Marsh 2-3 MC GFD Falso HLA o biopsia Falso pos tTG Sierologia falsa pos Biopsia falsa negativa MC potenziale Ulteriore valutazione MC GFD

Paziente asintomatico con rischio genetico per MC HLA-DQ2/DQ8 HLA pos HLA neg No MC Non rischio di MC tTG + IgA totali Ritestare nel tempo o sintomi Escludi IgA deficit Scarso input glutine immunosoppressione > 3 vv norma No MC < 3 vv norma negative Biopsia duodenale Pos EMA Neg Marsh 2-3 Marsh 0-1 Trasitorio falso pos per tTG F-up in dieta normale con test seriati F-up in dieta normale Sierologia falsa pos Biopsia falsa negativa MC potenziale MC GFD

Novità In bambini o adolescenti con sintomi suggestivi di malattia celiaca, anti tTG positivi con valori >10 volte ULN è possibile in accordo con il paziente e la famiglia porre diagnosi di Celiachia senza la biopsia intestinale…. se antigeni HLA ed EMA dosati su campione successivo risultano anch’essi compatibili 51 su 468 paz pediatrici diagnosticati senza biopsia seguiti per due anni medicina personalizzata 10-28% dei casi 11%

Dopo la diagnosi di Celiachia Avvio di GFD (frumento orzo segale) con il supporto di un servizio di consulenza nutrizionistica Glutine concesso negli alimenti inferiore o uguale a 20 ppm Remissione dei sintomi in tempi molto variabili Negativizzazione sierologica dopo circa 12 mesi di GFD Non necessità di challenge Non controllo istologici in GFD Controlli annuali o ogni due anni dopo stabilizzazione tranne casi eccezionali di diagnosi mal posta o assenza di risposta clinica alla dieta Nel challenge ricaduta sierologica o clinica anche dopo 2 anni da una reintroduzione appropriata di glutine (15 gr die)

Indicazioni Espghan introduzione del glutine Nei soggetti a rischio ritardare l’introduzione del glutine nella alimentazione non diminuisce i casi di celiachia Una introduzione precoce può però anticipare l’insorgenza dei sintomi e aumentarne la gravità Si scoraggia l’assunzione di grosse quantità di glutine nei primi mesi dopo la sua introduzione (quantità non precisata)

CELIACHIA CHI FA CHE COSA PDF CENTRO GASTROENTEROLOGIA PEDIATRICA tTG IgA IgA totali EMA IgA IgG DPG IgA IgG Sospetto diagnostico/ screening sierologia Biopsia HLA diagnosi -bilanci di salute -su richiesta pz/fam monitoraggio aderenza e rinforzo informativo Colloquio informativo -presa in carico -diagnosi -dopo 6 mesi -richiesta pz/fam Follow up PDF più ravvicinatosoprattutto a distanza dalla diagnosi Esami ematici emocromo transglutaminasi TSH Crescita Sviluppo puberale Sospetto autoimmunità o complicanze celiachia Follow-up Follow-up Esami ematici Diagnosi autoimmunita’ Complicanze celiachia transition HLA e follow-up familiari 1° grado

La Gluten Sensitivity Patologia ancora in discussione Insieme di sintomi vari, sia intestinali che extraintestinali, I sintomi scompaiono o migliorano rapidamente con l’eliminazione del glutine e altrettanto rapidamente (ore/giorni) ricompaiono alla sua reintroduzione non attribuibili né a celiachia né ad allergia al grano descritta prevalentemente in pazienti adulti Patogenesi ancora poco definita (sistema immune innato ?) Assenza di esami diagnostici specifici , sierologici o istologici Diagnosi di esclusione

GFD come moda Nel 2008 si leggeva che il 15-25% degli americani (40-70 milioni) riteneva la dieta priva di glutine “salutistica” Diffusione del concetto del glutine come tossico e responsabile di molti sintomi “aspecifici” Nel 2011 il giornale WASHINGTON POST scriveva che 17 milioni di americani seguono dieta priva di glutine ma non sono celiaci (la celiachia è 6 volte meno frequente!) Impennata nelle vendite di prodotti dell’industria” gluten free” con invasione della grande distribuzione Impennata di vendita di prodotti senza glutine

Screening per la celiachia nella popolazione pediatrica del PDF ? Nessuna linea guida ad oggi dà indicazioni in tal senso Pro Disponibilità di test sierologici efficaci molti casi sfuggono alla diagnosi terapia possibile facile e risolutiva rischi complicazioni importanti e sopravvivenza ridotta nei pz non trattati Contro costi ? difficile accettaziione della diagnosi nei soggetti asintomatici o subclinici (necesità di biopsia) Scarsa compliance alla dieta nei pz diagnosticati per screening

“Quod ali cibus est aliis fuat acre venenum” Quello che è cibo per un uomo è veleno per un’ altro Tito Lucrezio Caro De rerum natura Libro IV