Endometriosi profonda: quando la chirurgia Alessandra Perutelli U.O. Ostetricia e Ginecologia 2 Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

Letteratura: studi molto eterogenei Pochi trials prospettici randomizzati Breve FU (< 12 mesi) Resezione intestinale eseguita con tecniche diverse Non riportata terapia medica postoperatoria Diverse metodologie impiegate per valutare la scala del dolore Impossibile conclusioni definitive sulla reale indicazione della chirurgia Conclusioni diverse in base all’approccio terapeutico più adottato nel singolo Centro

Considerazioni generali Endometriosi malattia cronica benigna Colpisce pazienti giovane età Chirurgia DIE: chirurgia complessa a rischio di complicanze anche severe con impatto negativo, anche permanente, sulla QoL della paziente

Art. 1. (Riconoscimento dell’endometriosi come malattia sociale) 1. L’endometriosi è riconosciuta come malattia sociale. Essa è inserita nell’elenco delle malattie croniche e invalidanti che danno diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo per le prestazioni di assistenza sanitaria a mezzo dell’attribuzione dello specifico codice identificativo, ai sensi del regolamento di cui al decreto del Ministro della sanità 28 maggio 1999, n. 329. Malattia cronica: sintomi che perdurano nel tempo, talvolta in maniera costante e altre con fasi di remissione parziale e di riacutizzazione. Per questo tipo di malattia le terapie possono portare miglioramenti ma non sono risolutive.

Spesso associata a dolore pelvico ed infertilità Endometriosi: Presenza tessuto simil-endometriale al di fuori dell’utero che induce una reazione cronica infiammatoria. Spesso associata a dolore pelvico ed infertilità (Giudice, 2010). Kennedy et al., 2005

Endometriosi profonda (DIE): Infiltrazione > 5 mm al di sotto della superficie peritoneale Koninckx and Martin; 1994

Incidenza Nel mondo: 176 milioni di donne in età fertile. Fino all’80% delle paz con dolore pelvico cronico Carter JE. Et al. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1994;2:43–47 Incidenza D’Hooghe TM,et al.Semin Reprod. Med 2003 Modesitt SC et al. Ostet Gynecol 2002 Fino a 50% delle pazienti infertili Nel mondo: 176 milioni di donne in età fertile. (5-15% in età riproduttiva) Adamson et al.2010

Endometriosi profonda Localizzazioni pelviche Cul de sac anteriore (Vescica) / vie urinarie (Ureteri) Cul de sac posteriore Endometriosi del lig uterosacrale (70% di DIE) Endometriosi setto rettovaginale (20-35%) con Douglas obliterato nei casi più severi Endometriosi intestinale (10% dei casi di DIE).

Sintomi DIE Sterilità Dolore pelvico Dolore pelvico Dismenorrea dolore funzionale da aumento livelli PG Dispareunia profonda Nodulo del setto rettovaginale, LUS, parametrio laterale Da stiramento fornice posteriore durante il rapporto Dischezia Nodulo retto, setto rettovaginale Da stiramento del nodulo al passaggio delle feci Dolore pelvico

Obiettivo del trattamento DIE? Risoluzione della sintomatologia? Eradicare la malattia? (Citoriduzione)

Endometriosi profonda e dolore pelvico No relazione tra estensione lesioni e presenza/intensità dolore Vercellini P, et al. Fertil Steril 1996 Vercellini P,et al. Hum Reprod 2007 Parazzini F, et al. Hum Reprod 2001 Chapron C,et al. Hum Reprod 2003 Fauconnier A, et al. Hum Reprod Update 2005 Severità malattia si correla non con estensione lesione, ma con severità del dolore (esperienza soggettiva) Valutazione del dolore: ruolo centrale nel management e nel FU della paz con endometriosi

Necessaria la chirurgia per liberare uretere e preservare il rene Principale obiettivo del trattamento è il sintomo Eccezione: endometriosi del parametrio laterale con stenosi ureterale silente Necessaria la chirurgia per liberare uretere e preservare il rene

Citoriduzione = RISOLUZIONE SINTOMI? Diagnosi istologica Eradicare tutta la malattia visibile ripristinando la normale anatomia allo scopo di: Risoluzione del dolore Miglioramento fertility rate Prevenire la recidiva Donnez J, et al. Surgical management of endometriosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004

Chirurgia dell’endometriosi profonda chirurgia del retroperitoneo Ovariectomia radicale Chirurgia dell’endometriosi profonda chirurgia del retroperitoneo

Laparoscopia: maggiormente utilizzata Miglior visualizzazione Minor trauma tissutale e minor dolore Più rapido recupero Riduzione sindromi aderenziali post operatorie Laparotomia: Stessa efficacia della LPS, ma più invasiva. Outcomes peggiori di LPS per infertilità Chirurgia robotica? Pochi dati ancora in letteratura

Chirurgia DIE raggiunge i suoi obiettivi? A quale prezzo?

Chirurgia DIE e dolore pelvico Meta-analysis Cochrane 2009: beneficio significativo sul dolore pelvico dell’eradicazione laparoscopica dell’endometriosi minima, lieve e moderata vs LPS diagnostica

Chirurgia DIE e dolore pelvico Studi molto eterogenei Breve FU (< 12 mesi) Resezione intestinale eseguita con tecniche diverse Non riportata terapia medica postoperatoria Diverse metodologie impiegate per valutare la scala del dolore Miglioramento sintomatologia a breve termine ma alta % di recidiva all’aumentare del FU

Pts: 105. 44 surgery (LPT); 61 Expectant management Vercellini P. Am. J Ob. Gyn. 2006 Miglioramento dischezia perimestruale e dispareunia profonda che si mantiene nel tempo Miglioramento più contenuto della dismenorrea che però tende a recidivare 57.1 48.2% Expectant management Surgery 86.2 72,9% 65.3 57.4% 86.3 78.1% Pts: 105. 44 surgery (LPT); 61 Expectant management 34.6 24.5% 59,8 38.9

Durata trattamento : indefinita Se DISMENORREA SINTOMO PRINCIPALE Dismenorrea nell’endometriosi : origine funzionale. Elevati livelli intraperitoneali di PG da prodotte dall’endometrio ectopico Ipertono miometrio Ischemia Come TERAPIA EMPIRICA Come prevenzione terziaria dopo chirurgia Durata trattamento : indefinita Se DISMENORREA SINTOMO PRINCIPALE Terapia ormonale (progestinico o EP combinati a basso contenuto di E) con obiettivo: riduzione livelli E /Amenorrea

Chirurgia DIE: Sterilità Nelle pz infertili con endometriosi AFS III/IV non esistono RCTs che confrontino l’outcome fertilità dopo chirurgia o expectant management. Risultati migliori in termini di dichezia e dispareunia profonda, ma nessun miglioramento del fertility rate rispetto al gruppo controllo Vercellini P et al , American J Obstet Gynecol; 2006 Unico studio prospettico non randomizzato che confronta Chirurgia (LPT) vs expectant management expectant management surgery

Chirurgia DIE e sterilità PR 24-57% verosimile sovrastima da trattamento di coesistente endometriosi ovaroperitoneale Vercellini P, et al. Am J Obstet Gynecol 2006

Se obiettivo chirurgico risoluzione infertilità (no dolore pelvico) Eradicazione chirurgica solo della malattia intraperitoneale (adesiolisi, escissione/ablazione di endometrioma, rimozione foci superficiali di malattia)

Eradicazione chirurgica Se DIE associata a dolore pelvico con obiettivo chirurgico gravidanza spontanea Berlanda, N. et al. Role of surgery in endometriosis-associated subfertility. Semin. Reprod. Med. (2013).

Chirurgia DIE: Recidiva dolore pelvico % Recidiva del dolore /% reintervento dopo chirurgia conservativa di I linea in pz con endometriosi sintomatica Cumulative dysmenorrhoea recurrence rate after surgery at lpt Cumulative re-operation rate FU: 10 aa FU: 7 aa FU: 3 aa FU: 1 aa FU: 5 aa FU: 2 aa Re-operation rate Progressivo aumento % di recidiva all’aumentare del FU 21.5% dopo 2 aa 40–50% dopo 5 aa

Terapia EP o progestinica CRONICA: Terapia medica postchirurgica: prevenzione terziaria su rischio di recidiva sintomatologica (dismenorrea, dispareunia?, dischezia?) Durata trattamento : indefinito (se non desiderio di gravidanza) Non più terapia adiuvante (di durata limitata) ma terapia cronica

Chirurgia DIE: Recidiva sintomi Terapia medica postchirurgica a lungo termine efficace nella prevenzione della recidiva sintomatologica Alla sospensione tendenza a ricorrenza del dolore Estroprogestinici combinati (a basso dosaggio EE) in continuo Progestinici Studi eterogenei per breve FU, metodo di misurazione del dolore molto variabile 27

Chirurgia DIE raggiunge i suoi obiettivi? A quale prezzo?

Eradicazione DIE: Complicanze Incidenza globale 16%. Complicanze maggiori più frequenti se chirurgia del retto (shaving, escissione/sutura, Resezione segmentaria): 9.3% vs 1,5%. Shaving < % complicanze vs res segmentaria: 6,7% vs 24% Complicanze maggiori (5,65%) Complicanze minori (10,35%) Emorragia intraoperatoria (conversione LPT) Lesione ureterale intraoperatoria Lesione intestinale intraoperatoria Fistola rettovaginale postoperatoria Deiscenza di anastomosi intestinale Fistola ureterale postoperatoria Ascesso pelvico Emorragia (reintervento) Disfunzione rettali Disfunzioni vescicali Infezioni vie urinarie Difficoltoso svuotamento vescicale (temporaneo) Ritenzione urinaria (temporanea) Sanguinamento (trasfusione) Ascesso pelvico (terapia medica) Ematoma Douglas (riassorbimento spontaneo) Kondo W. BJOG 2011

Chirurgia endometriosi intestinale: Complicanze (review della letteratura) N pts Fistola retto vaginale n (%) Deiscenza anastomosi n (%) Ascesso pelvico n (%) EBL emotrasf. n (%) Resezione segmentaria (32 studi) 2036 55 (2,7%) Range (0-10,7%) 30 (1,5%) Range (0-4,7%) 7 (0,3%) Range (0-4%) 63 (3,1%) Range (0-16,7%) Studi procedure miste (16 studi) 1799 12 (0,7%) Range (0-4,1%) Range (0-11%) 6 (0,3%) Range (0-0,8%) Range (0-6,7%) Assenza di studi prospettici con adeguato FU e con ben definiti parametri valutazione outcome clinico

Complicanze maggiori più frequenti nella chirurgia DIE Disfunzioni vescicorettali da denervazione Chirurgia intestinale (Resezione segmentaria)

Incidenza di disfunzioni urinarie Resezione bilaterale dei lig uterosacrali 19,1% Asportazione nodulo setto rettovaginale 28,6% Resezione colorettale 38,5% Fertil Steril 2014

Maggiore incidenza per anastomosi più basse Deiscenza anastomosi Outcome funzionale Disfunzioni vescicali, rettali, sessuali. Maggiore incidenza per anastomosi più basse Resezioni sigmoidee (0-2,9%) Resezione anteriore del retto (0-12,7%) Maggiore incidenza per anastomosi più basse e per minor lunghezza rettale residua Disfunzioni rettali (fino al 30%), incontinenza, frequenza, stipsi, difficoltosa evacuazione, diarrea, urgenza Disfunzioni urinarie (ritenzione urinaria, urgenza, incontinenza) Disfunzioni sessuali: assenza di adeguata lubrificazione vaginale, anorgasmia (fino al 40%), dispareunia

Chirurgia nerve sparing Chirurgia DIE del comparto pelvico posteriore è a rischio di denervazione vescicale e rettale Chirurgia nerve sparing Possover M et al. J Am Coll Surg,2005 Landi et al. Hum Reprod, 2006. Volpi E. et al. Surg Endosc, 2004 Perdita sensibilità propriocettiva vescicale Ridotta frequenza minzionale Vescica neurologica (dopo 7-9 aa dalla chirurgia) Fertil Steril 2014 Se malattia bilaterale

Chirurgia nerve sparing Landmarks anatomici per questa procedura: Ureteri AA. Uterine N. Ipogastrico (sviluppo fossa pararettale Okabayashi) Vena uterina profonda (se lesioni profonde) Reperi fondamentali in caso di malattia estesa e bilaterale Chirurgia nerve sparing Nn splancnici pelvici Uretere Vena uterina profonda Nervo ipogastrico Lig uterosacrale

Chirurgia dell’endometriosi profonda chirurgia del retroperitoneo Isterectomia radicale nerve sparing Chirurgia dell’endometriosi profonda chirurgia del retroperitoneo Ceccaroni M, Fanfani F, Ercoli A, Scambia G. Edizioni CIC, 2006

DIE posteriore Chirurgia solo dopo accurato counselling DIE posteriore: condizione benigna. Tendenza a progressione < 10% nelle pz asintomatiche Chirurgia solo dopo accurato counselling Fallimento terapia medica Ostruzione ureterale con rischio di rene escluso Infertilità (Escissione lesioni ovariche/peritoneali?) Fedele L et al. Am J Obstet Gynecol 2004

Endometriosi intestinale Infiltrazione sottosierosa/ muscolare e/o sottomucosa e/o mucosa Incidenza: 3-36% Sintomi Ciclici (mestruazione) Continui ( angolazione tratto colorettale su base aderenziale/stenosi) Diarrea Dischezia (difficoltà nella defecazione durante il ciclo )/Coliche addominali Sensazione di incompleto svuotamento rettale post defecazione Stipsi con feci di aumentata consistenza Disordini appetito Tempo defecazione allungato Dolore pelvico irradiantesi al retto ed all’ano Sinaii et al., 2002. Urbach DR et al. Dis Colon Rectum 1998 Terapia medica (amenorrea ) Chirurgia

Endometriosi intestinale Giunzione rettosigma/retto (66%) UNIFOCALE ED ISOLATA SOLO 20% 70% associata a DIE in altre sedi (vagina, lig uterosacrali, vescica, ureteri). Ulteriori steps chirurgici per rimuovere la malattia Chirurgia complessa / multidisciplinare

Informare la paz su tipo di chirurgia e complicanze Work up diagnostico Eco TV /transrettale Clisma opaco valuta estensione della malattia soprattutto se sigmoidea o più prossimale (stenosi; dimensioni; infiltrazione parete; livello di dissezione chirurgica) MRI (diagnosi di lesioni multifocali) Colonscopia solo se rettorragia, per escludere altre cause di sanguinamento rettale (è positiva in <5 /1000) Valutare estensione della malattia (Diametro lesione, grado di stenosi, infiltrazione parete, limite inferiore della lesione (distanza dalla linea dentata) Pianificare approccio multidisciplinare Informare la paz su tipo di chirurgia e complicanze (> incidenza deiscenze anastomosi e denervazione delle resezioni anteriori basse rispetto alle resezioni del sigma)

Endometriosi intestinale Miglior approccio chirurgico? Escissione nodulo Shaving (< 3cm, infiltrazione < 50%) Riduzione morbilità No denervazione rettale/vescicale MA Persistenza foci endometriosici Terapia medica adiuvante Resezione discoide Resezione colorettale Resezione segmentaria (stenosi>50%; lesioni multifocali; localizzazione sul sigma; lesioni>3 cm />50% della crf/>1/3 crf rettale Miglioramento significativo dolore pelvico Riduzione ricorrenza MA Maggior morbilità

Resezioni rettali segmentarie Shaving technique N= 500 pts Resezioni rettali segmentarie (review letteratura) Shaving: % complicanze minori vs res segmentaria

Chirurgia endometriosi intestinale: recidiva Studi con FU > 2 aa: % di recidiva (sintomo/malattia) dal 5-25% Tendenza % di recidiva se FU Ricorrenza globale 5.8% res segmentaria; 17.6 % studi misti (res discoide, segmentaria, shaving) (Donnez and Squifflet, 2010) Persistenza di sintomi intestinali ciclici fino al 70% delle paz sottoposte a resezione Benbara et al., 2008). Roman AJOG 2013 Terapia ormonale (amenorrea) previene recidiva sintomi?

Endometriosi intestinale Terapia medica? Amenorrea protratta indotta dalla terapia ormonale può ridurre fino al 30% volume del nodulo DIE (Fedele et al., 2000, 2001). Nodulo DIE: 20–30% epitelio endometriale >60% fibrosi e tessuto muscolare liscio insensibile a terapia ormonale. (Bazot et al., 2007). Terapia ormonale (amenorrea) risoluzione sintomi? Non è curativa.. Ripresa dei sintomi alla sospensione … Effetti collaterali Endometriosi è malattia cronica Terapia ormonale (amenorrea) PRIMO STEP DI TRATTAMENTO? Telimaa 1988; Marana et al., 1994; Vercellini et al., 2009

Chirurgia endometriosi intestinale: Chirurgia se: Stenosi intestinale Paz sintomatica e non responsiva /no compliance/rifiuto a terapia medica Chirurgia intestinale personalizzata, sintomo-guidata Work up diagnostico Counselling

Endometriosi profonda Localizzazioni pelviche Cul de sac anteriore (Vescica) / vie urinarie (Ureteri) Interessamento vescicale 84% Ureteri 10% Reni 4% Uretra 2% Spesso associata ad endometriosi severa Abeshouse BS et al: J Int Coll surg 1960 Stanley KE et al. Surg Gynecol Obstet 1965 Circa 1% pz con endometriosi pelvica: interessamento del tratto urinario. Schneider A. et al: Int J. Urology 2006

Endometriosi Vescicale Trattamento chirurgico necessario dopo fallimento terapia medica Se mucosa libera: Mucosal skinning e chiusura del difetto con monofilamento 3/0 in singolo strato a punti staccati intracorporei (se LPS) Se mucosa interessata : resezione vescicale a tutto spessore e sutura parete in doppio strato a punti staccati intracorporei. Stent ureterali necessari (6-8 sett.) Sempre al termine: prova integrità vescicale con bleu di metilene

Endometriosi Ureterale Prevalenza: 0,01-1% delle paz con endometriosi Spesso interessato a livello cross a uterina Quasi sempre associata a endometriosi severa Estrinseco (80%) - Lesione a livello avventiziale Intrinseco (20%)- Infiltrazione tonaca muscolare o oltre Donnez J et al. Fertil Steril 2002; Miranda-Mendoza I et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012 Abrao MS, et al.Fertil Steril 2009

Endometriosi ureterale uretere Quadro spesso asintomatico Alto rischio di compromissione progressiva della funzione renale DIE: raccomandato controllo US apparato urinario Se stenosi ureterale indicata chirurgia Vercellini P et al. Gynecol Obstet Invest 2009;68:88–103

Endometriosi Ureterale Coinvolgimento estrinseco Ureterolisi Attenzione a non danneggiare avventizia per rischio di devascolarizzazione. Eventuale posizionamento di doppio J stent Ureteroureterostomia Posizionamento di stent ureterale Resezione ureterale segmentaria Ureteroneocistostomia Se anastomosi a rischio di tensione o se lesione alla giunzione ureterovescicale Coinvolgimento intrinseco

Centro di riferimento (volume pazienti/volume interventi) CHIRURGIA COMPLESSA Centro di riferimento (volume pazienti/volume interventi) Approccio chirurgico spesso multidisciplinare

Valutazione preoperatoria In caso di sospetto DIE necessario valutare uretere, vescica, intestino. MRI /US (transrettale e/o TV e/o renale) e clisma opaco per mappare l’estensione della malattia Ecografista Radiologo Urologo (cistoscopia)

Chirurgia della recidiva Chirurgia radicale (isterectomia +/- annessiectomia bilaterale) Endometriosi asintomatica

DIE: Chirurgia della recidiva Chirurgia conservativa di 2 istanza Paz con desiderio di gravidanza Paz rifiuto psicologico isterectomia Chirurgia radicale (definitiva) Isterectomia salpingectomia bilaterale +/- ovariectomia Paz senza desiderio di gravidanza Paz psicologicamente preparata Probabilità del 15% di persistenza dolore Rischio del 3-5% peggioramento dolore o sintomatologia de novo (Vercellini et al., 2009) Isterectomia: ottimi risultati se recidiva dismenorrea e/o dispareunia profonda Annessiectomia bilaterale: in base all’età e valutazione intraoperatoria gonadi Cheong Y, J Obstet Gynecol 2008 Shakiba K. Obstet Gynecol 2008

Studio retrospettivo: local excision 91.7% 86.6% 95 % 80 % 53 % 45 % Shakiba K. Obstet Gynecol 2008 Studio retrospettivo: 97 pts isterectomia con /senza annessiectomia bilat vs 109 pts LPS escissione 109 pts 47 pts 50 pts

Chirurgia radicale Terapia sostitutiva estroprogestinica/Tibolone Isteroannessiectomia bilaterale: Terapia definitiva endometriosi Rischio di reintervento per recidiva sintomi 6 volte minore vs conservazione ovaie Terapia sostitutiva estroprogestinica/Tibolone

Endometriosi asintomatica Riscontro occasionale di endometriosi peritoneale /ovarica /profonda in assenza di sintomi. Prevalenza reale sconosciuta. 3 - 45% pz sottoposte a sterilizzazione LPS 1991; Gylfason et al. 2010 Non indicata escissione /ablazione chirurgica di endometriosi asintomatica in quanto il decorso naturale della malattia non è conosciuto Informare sempre pz del quadro clinico con accurato counselling

Chirurgia DIE: Decision making Endometriosi è patologia benigna Pazienti spesso in giovane età Chirurgia complessa (Centro di riferimento) Rischio chirurgico con sequele su QoL futura Rischio di recidiva CONSIDERAZIONI GENERALI VALUTAZIONE PAZIENTE Estensione malattia e tipo di sintomatologia (dolore/infertilità) Età e obiettivo trattamento Compliance / Fallimento terapia medica Counselling

CONCLUSIONI Endometriosi malattia cronica e benigna Pazienti: donne giovani in età fertile Chirurgia dovrebbe essere sempre modulata in base agli obiettivi ed alle aspettative della paziente: NON CITORIDUZIONE MA CHIRURGIA SINTOMO GUIDATA CONCLUSIONI Complicanze chirurgia complessa Outcome a lungo termine Benefici chirurgia

CONCLUSIONI Obiettivi Chirurgia DIE Migliora fertility rate negli stadi iniziali (I-II r-ASRM); ma incerti risultati su III-IV Ottimi risultati a breve termine sul dolore soprattutto dispareunia profonda e dischezia Minimi risultati su dismenorrea. Recidiva sintomatologica: Necessità di terapia medica cronica postchirurgica per ridurne incidenza (dismenorrea)

Approccio terapeutico di prima scelta dovrebbe essere medico CONCLUSIONI DIE Chirurgia prima istanza se: Stenosi intestinale Stenosi ureterale Massa annessiale sospetta Temporanea sospensione del dolore nelle pazienti che ricercano una gravidanza spontanea Inquadramento clinico paziente (anamnesi, visita, work up diagnostico strumentale) Counselling esaustivo Approccio terapeutico di prima scelta dovrebbe essere medico

CONCLUSIONI DIE: Indicazioni alla chirurgia Fallimento/scarsa compliance/rifiuto terapia medica

CONCLUSIONI Decision making Accurato counselling Valutazione estensione malattia Obiettivo del trattamento in base al sintomo /età/aspettativa paziente TEAM MULTIDISCIPLINARE COMPETENTE management personalizzato Accurato counselling Decision making

Grazie