Il metabolismo dei lipidi I lipidi sono l’altra principale fonte di energia delle cellule, in particolare per tessuti muscolari e fegato. I lipidi possono derivare dalla dieta oppure mobilizzati dalle riserve presenti nelle cellule adipose. I lipidi alimentari, trigliceridi, vengono digeriti (demoliti) nell’intestino grazie alle lipasi che agiscono dopo l’emulsione dei grassi per opera dei sali biliari. La loro digestione porta alla formazione di monogliceridi, glicerolo e acidi grassi liberi. Una volta assorbiti, all’interno delle cellule intestinali, i trigligeridi vengono «rimontati» ma, essendo idrofobici, viaggiano nel sangue legati a proteine trasportatrici (lipoproteine) che li distribuiscono ai tessuti. I grassi mobilizzati dal tessuto adiposo, invece, vengono trasportati dalla proteina albumina. © Zanichelli editore, 2014 1 1

Il metabolismo dei lipidi I trigliceridi possono essere anche assemblati nel fegato che li riverserà nel sangue veicolati dalle proteine VLDL (very low density lipoprotein), contenenti anche colosterolo. Le VLDL scaricano nelle varie cellule il loro carico in trigliceridi diventando LDL (low density lipoprotein), ricche in colesterolo. Le LDL sono internalizzate dalle cellule che necessitano di colesterolo per la sintesi delle membrane. L’eccesso di colesterolo nel sangue, invece, viene rimosso dalle HDL (high density lipoproteins) che lo ritrasportano al fegato per la sua eliminazione. © Zanichelli editore, 2014 2 2

Il catabolismo dei lipidi I trigliceridi sono idrolizzati a glicerolo e acidi grassi. Il glicerolo, rimane nel citosol, viene trasformato in gliceraldeide 3-P che entra nella glicolisi gli acidi grassi vengono trasportati nei mitocondri per essere ossidati. L’ossidazione degli acidi grassi ha un’elevata resa energetica: una molecola di acido palmitico (16 C) completamente ossidata genera 129 molecole di ATP (contro le 36 di una molecola di glucosio). Oltre all’ATP dall’acido palmitico sono prodotte 129 molecole di H2O. Alcuni animali (come il cammello) usano gli acidi grassi anche come fonte di acqua. 3

Gli acidi grassi: ingresso nel mitocondrio Per entrare nel mitocondrio, devono subire 3 passaggi: Esterificazione con Coenzima A citoplasmatico  l’acil-CoA con consumo di 1 ATP. © Zanichelli editore, 2014 4 4 4

Cessione dell’acido grasso alla carnitina con liberazione del Coenzima A citoplasmatico  acil-carnitina Ingresso del complesso acil-carnitina nel mitocondrio attraverso un trasportatore specializzato e cessione dell’acido grasso al Coenzima A mitocondriale generando un nuovo acil-CoA e carnitina libera. 5

La b-ossidazione L’ossidazione degli acidi grassi è detta b-ossidazione perché nella prima reazione due idrogeni sono strappati al legame tra i carboni 2 e 3 dell’acil-CoA (detti carboni a e b) con formazione di FADH2 ed NADH + H+ (che entrerà nella catena respiratoria). Il ciclo di reazioni successive porta alla generazione di un acetil-CoA e di un acil-CoA con 2 atomi di carbonio in meno. L’acil-CoA così generato inizia un nuovo ciclo. La reazione, cioè, procede ciclicamente formando, ogni volta, un acetil-CoA, fino ad esaurimento della catena dell’acido grasso. L’acido palmitico (16 C), genera 8 Acetil CoA. Acidi grassi con numero dispari di C termineranno con una molecola di acetone. Ad ogni ciclo, inoltre, si generano 1 FADH2 e 1 NADH + 1H+ 6

La β-ossidazione dell’acido palmitico 7

Destino dell’acetil CoA derivato dai lipidi La maggior parte dell’ acetil CoA derivato dalla b-ossidazione entra nel ciclo di Krebs. Tuttavia, in caso di carenza prolungata di glucosio (Es. digiuno), le cellule del fegato cercano di produrlo sottraendo ossalacetato del ciclo di Krebs. Se il ciclo di Krebs rallenta, l’acetilcoA si accumula e la b-ossidazione si blocca, in quanto non trova Coenzima A libero. Per disporre di quest’ultimo lo si prende dalle molecole di acetilcoA. I gruppi acetilici vengono staccati dal CoA e condensati a formare acetoacetato da cui derivano acetone e b-idrossibutirrato: i corpi chetonici. Corpi chetonici I corpi chetonici saranno, poi, utilizzati da altri tessuti (muscolo, cervello) per rigenerare acetilCoA. 8

La biosintesi degli acidi grassi Gli acidi grassi cellulari sono sintetizzati da una via completamente diversa dalla b-ossidazione. La biosintesi inizia nel citosol ad opera dei 7 enzimi del complesso della acido grasso sintasi. La biosintesi inizia con una molecola di Acetil CoA che funge da iniziatore. Ad essa vengono condensate sequnzialmente varie unità a 2 C (CO2). La sintesi (allungamento) procede nel mitocondrio e nel reticolo endoplasmatico liscio. Gli acidi grassi sono, poi, esterificati sul glicerolo per dare trigliceridi. 9

La biosintesi del colesterolo Il colesterolo è un componente essenziale delle membrane cellulari. E un precursore di ormoni steroidei e alcune vitamine liposolubili. La sua biosintesi richiede 25 distinte reazioni ed è molto complessa. Inizia con la condensazione di tre molecole di acetil CoA a formare l’acido L-mevalonico che viene successivamente convertito in squalene (a 30 atomi di C). Lo squalene è il precursore del colesterolo. Complessivamente, la biosintesi del colesterolo richiede: 18 acetil-CoA, 16 NADPH+H+ e 18 ATP. 10

Il metabolismo degli amminoacidi Gli amminoacidi provengono sostanzialmente dalla digestione (proteasi) delle proteine assunte con la dieta. Possono avere vari destini: Sintesi proteica (nei ribosomi) Contribuire al fabbisogno energetico. In caso di carenza alimentare, la demolizione delle proteine endogene (soprattutto del muscolo scheletrico) può diventare una fonte di riserva importante, anche se pericolosa per l’organismo (in quanto porta al deperimento e alla morte). Fornire precursori essenziali per la biosintesi di molte macromolecole dell’organismo. Le ultime due vie metaboliche prevedono la degradazione (catabolismo) degli amminoacidi 11

il catabolismo energetico degli amminoacidi non converge unicamente su acetil-CoA, ma entra nel ciclo di Krebs a differenti livelli, come riportato nella tabella. Amminoacido Intermedio del ciclo di Krebs alanina, treonina, glicina, serina, cisteina piruvato leucina, lisina, triptofano Acetil-CoA acido aspartico, asparagina ossalacetato fenilalanina, tirosina fumarato isoleucina, metionina, valina Succinil-CoA arginina, istidina, glutamina, prolina a-chetoglutarato (attraverso l’acido glutamico) 12

Amminoacidi nelle vie biosintetiche Gli amminoacidi sono distinti in glucogenici, chetogenici o entrambi, a seconda che gli intermedi del loro catabolismo possano essere precursori di glucosio, acidi grassi o entrambi, come dalla tabella. 13

Amminoacidi nelle vie biosintetiche 14

Rimozione del gruppo amminico Uno degli aspetti più importanti del catabolismo degli amminoacidi è la rimozione del loro gruppo amminico (-NH2). Per la maggior parte degli amminoacidi questo avviene tramite due reazioni: la transaminazione la deaminazione ossidativa. Al termine del processo, il gruppo amminico è eliminato sotto forma di ione ammonio NH4+ 15

Transaminazione In questa reazione, catalizzata nel fegato dalle transaminasi (sia nel citosol che nei mitocondri), il gruppo amminico -NH2 di un amminoacido viene trasferito ad un accettore a-chetoacido (solitamente a-chetoglutarato), generando un amminoacido (acido glutamico) e un a-cheotacido diverso a seconda dell’amminoacido di partenza. piridossalfosfato Le transaminasi utilizzano il cofattore piridossal fosfato (PLP), derivato dalla vitamina B6. 16

Deaminazione ossidativa L’acido glutamico prodotto dalla transaminazione viene deidrogenato nel fegato dalla glutammato deidrogenasi che rigenera l’ a-chetoglutarato e trasforma il gruppo amminico in ione ammonio. Gli elettroni sono ceduti preferenzialmente al NAD+ (ma anche al NADP+). ione ammonio 17

Eliminazione dello ione ammonio Le due reazioni accoppiate di transaminazione e deaminazione, formano un ciclo in cui viene continuamente rigenerato a-chetoglutarato. Lo ione ammonio deve essere rapidamente rimosso, altrimenti la seconda reazione si fermerebbe, causando l’accumulo di acido glutamico e il consumo di alfa-chetoglutarato. Quest’ultimo è un importante intermedio del ciclo di Krebs, per cui la sua carenza avrebbe un effetto nocivo, soprattutto a livello cerebrale (in cui il metabolismo energetico deve essere costantemente efficiente). Lo ione ammonio viene eliminato trasformandolo in urea. 18

Ciclo dell’urea: fase mitocondriale L’ammonio è trasformato in urea in una serie di reazioni cicliche che avvengono tra il mitocondrio e il citosol L’urea è poi escreta con l’urina. © Zanichelli editore, 2014 19 19

Metabolismo degli amminoacidi e salute Difetti ereditari nel metabolismo degli amminoacidi sono correlati a numerose patologie nell’uomo, come dalla tabella. Malattia genetica Causa Albinismo Difettoso metabolismo della tirosina Cistinuria Difettoso trasporto della cisteina Fenilchetonuria Difettoso metabolismo della fenilalanina Malattia delle urine a sciroppo d’acero Difettoso metabolismo degli a-chetoacidi 20

Le transaminasi nel sangue Le transaminasi sono sia nel citosol che nei mitocondri. In caso di danno ai tessuti (distruzione cellulare) esse si riverseranno nei liquidi interstiziali, quindi nel sangue dove, in condizioni di salute normale, si ritrovano in concentrazione limitata. Il loro ritrovamento, nelle analisi del sangue (GOT o AST, GPT o ALT) in concentrazioni che superano i limiti è segno di danno al fegato (epatiti, cirrosi) oppure al cuore (infarto) o ai muscoli (es. distrofia o traumi muscolari)