secukinumab: un nuovo paradigma di efficacia per il trattamento della psoriasi Dr.ssa Gabriella Castellino Medical Adviser, Novartis Farma Premio Galeno, Milano, 25 Novembre 2015

Perché una nuova molecola Perché una nuova molecola? Esistono ancora “bisogni insoddisfatti” nella psoriasi?

Bisogni insoddisfatti nella psoriasi I pazienti affetti da psoriasi spesso non sono trattati o sono sottotrattati (Armstrong et al, 2013a): fino al 50% dei pazienti con psoriasi lieve, fino al 36% di quelli con psoriasi moderata e fino al 30% di quelli con psoriasi grave non ricevono alcun trattamento. Pochi pazienti con psoriasi da moderata a grave ricevono un trattamento adeguato; in particolare solo l’8% dei pazienti con psoriasi moderata- grave riceve terapie biologiche (Mrowietz, 2012; Nast et al, 2013). Nonostante le numerose opzioni di trattamento, il 41% dei pazienti affetti da psoriasi e il 28% dei loro medici sono insoddisfatti degli attuali trattamenti (O'Hara et al, 2012). I pazienti desiderano e meritano una cute esente o quasi esente da lesioni (European Medicines Agency, 2004), il che si traduce in una migliorata qualità della vita, ma solo da un terzo alla metà dei pazienti attualmente trattati con terapie biologiche sono esenti o quasi da lesioni (Gelfand et al, 2012).

Trattamento attuale della psoriasi ≤3 lesioni (n=2.112) 53 41 2 1 4 Biologica ± topica Orale + biologica Orale ± topica Nessuna Solo topica 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4‒10 lesioni (n=393) 55 32 2 1 8 >10 lesioni (n=168) 52 37 1 5 Pazienti con PsA (n=712) 19 28 14 31 8 Pazienti (%) Superficie corporea Lebwohl MG, et al. J Am Acad Dermatol 2014 Feb 24 [Epub precedente la stampa]

IL-17A come nuovo target terapeutico: qual è il vantaggio di un nuovo meccanismo d’azione?

IL-17A è una citochina chiave nella patogenesi della psoriasi 1/28/2018 1:59 AM IL-17A è una citochina chiave nella patogenesi della psoriasi Iperproliferazione dell’epidermide IL-17A Inhibitors Are Uniquely Poised at the Point of Maximal Specificity for Inhibition of the IL-17 Pathway TNF inhibitors and IL-23 inhibitors are upstream of IL-17A and might have broader immunosuppressive effects1. The IL-17A receptor, IL-17RA is the receptor for multiple IL-17 ligands including IL-17A, IL-17F, IL-17C and IL-17E, making inhibition of IL-17AR less specific than inhibiting IL-17A.2 Kinase inhibitors are non-selective cytokine inhibitors.3 Biologicals will probably remain the most effective means of blocking cytokines in the near term to midterm.4 References Ivanov S, Linden A. Interleukin-17 as a drug target in human disease. Trends in Pharm Sci. 2009:30:95-103. Martin D, Towne JE, Kricorian G, et al. The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings J Invest Dermatol. 2013;133:17-26. Bonilla-Hernan M, Miranda-Carús ME, Martin-Mola E. New drugs beyond biologics in rheumatoid arthritis: the kinase inhibitors. Rheumatology (Oxford). 2011;50:1542-50. Kopf M, Bachmann MF, Marsland BJ. Averting inflammation by targeting the cytokine environment. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:703-718. IL-17A Infiltrato infiammatorio Adattato da Nestle FO et al. N Engl J Med. 2009;361:496-509; Kopf M et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:703-718; Garber K. Nat Biotechnol. 2011;29:563-566. Secukinumab Core

Riassunto della patogenesi della psoriasi mediata da IL-17A CHERATINOCITI Citochine proinfiammatorie compreso il TNF GENOTIPO IL-17A IL-17F IL-22 IL-21 TNF IFN-g IL-2 Fattori scatenanti IL-17A AMBIENTE Ciclo infiammatorio Cellule dendritiche attivate Innata Adattativa Macrofagi e mastociti Neutrofili Cellule linfoidi innate Cellule dendritiche inattivate Summary of IL-17A driven psoriasis pathogenesis This slide builds to summarize the pro-inflammatory feedback loop just discussed whereby Th17 cells are the proximal regulators of psoriatic skin inflammation.1 Click 1: Various environmental or genetic triggers stimulate keratinocytes Click 2: Keratinocytes produce TNF, IL-1β, and IL-6.2 Click 3: These cytokines in turn induce the differentiation of dermal and lymph node dendritic cells to activated dendritic cells2 Click 4: Activated dendritic cells produce IL-23 which promotes differentiation of naïve T cells to Th17 cells or produce IL-12 which promotes differentiation of Th1 cells. Click 5: Th17 cells produce IL-17A, to further activate keratinocytes. Th17 cells also produce TNF, IL-21, IL-22, and IL-17F2,6,7 Th1 cells produce other cytokines. Click 6: TNF also induces production of IL-17A from macrophages, mast cells, neutrophils, and innate lymphoid cells3-5 Click 7: IL-17A returns to keratinocytes to close the pro-inflammatory loop. Click 8: The pro-inflammatory loop is diagramed. Lowes MA, Kikuchi T, Fuentes-Duculan J, et al. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells. J Invest Dermatol. 2008;128:1207-1211. Nestle F, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med. 2009;361:496-509. Onishi RM and Gaffen SL. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunol. 2010;129:311-321. Lin AM, Rubin CJ, Khandpur R, et al. Mast cells and neutrophils release IL- 17 through extracellular trap formation in psoriasis. J Immunol. 2011;187:490-500. Sutton CE, Mielke LA, Mills KH. IL-17-producing γδ T cells and innate lymphoid cells. Eur J Immunol. 2012;42:2221-2231. Iwakura Y and Ishigame H. The IL-23/IL-17 axis in inflammation. J Clin Invest. 2006;116:1218-1222. Ouyang W, Filvaroff E, Hu Y, et al. Novel therapeutic targets along the Th17 pathway. Eur J Immunol. 2009;39:670-675. Bruin G, Dragatin C, Aigner B, et al. Secukinumab, a novel anti-IL-17A antibody, can be quantified in skin after a single dose by dermal open flow microperfusion (dOMF). Poster presented at: European Academy of Dermatology and Venereology Conference; Istanbul, Turkey; 2–6 October 2013. E-Poster #P1498. IL-23 Linfociti T naïve Linfociti TH17 Linfociti TH1 IL-12 Segnale proinfiammatorio Differenziazione cellulare IFN, interferone; IL, interleuchina; TH, linfocita T helper; TNF, fattore di necrosi tumorale. Adattato da Nestle F et al. N Engl J Med. 2009;361:496-509; Lowes M et al. J Invest Dermatol. 2008;128:1207-1211; Capon F et al. J Invest Dermatol. 2012;132:915-922; Korn T, et al. Annu Rev Immunol. 2009;27:485-517; Biedermann T et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:5-14; Onishi RM et al. Immunol. 2010;129:311-321; Lin AM, et al. J Immunol. 2011;187:490-500; Bruin G et al. Poster presentato a EADV Conference; Istanbul, Turchia; 2­–6 ottobre 2013. E-Poster #P1498.

IL-17A è una citochina proinfiammatoria facente parte di un’ ampia famiglia di citochine Interleuchine Famiglia IL-17 IL-17B IL-17E (aka IL-25) IL-17C IL-17A IL-17D IL-17F Interferon Tumor Necrosis Factor Transforming Growth Factor Colony-stimulating Factors IL-17A Anche chiamta IL-171 E’ una glicoproteine omodimerica (35 kDa)1 A ponte fra immunità innata e adattativa2 Gioca un importante ruolo nei confronti dei patogeni extracellulari3 Promuove l’ infiammazione1 IL-17 Has Emerged as a Critical Proinflammatory Cytokine Among Broader Cytokine Families The IL-17 family of cytokines is depicted in the dendrogram in the slide above which reflects amino acid sequence homology among IL-17 cytokines.1 [Kolls/p 468/Figure 1] IL-17 is a proinflammatory cytokine that plays important roles in protecting hosts against extracellular pathogens.2,3 [Gaffen/p 556/Abstract/line 1-2; Aggarwal/p 1/col 2/para 2/line 1-2] IL-17A is a product of the newly defined T-helper 17 cell subset.2 [Gaffen/p 556/Abstract/line 1-2] It is a disulfide-linked, homodimeric glycoprotein consisting of 155 amino acids.1 [Kolls/p 467/col 1/para 2/line 8-9] IL-17A and its receptor IL-17RA are founding members of a newly described family of cytokines.3 [Aggarwal/p 1/abstract/line 11-16] IL-17A and IL-17F drive inflammation and autoimmunity.3 [Aggarwal/p 3/col 1/para 2/line 12-19] References Kolls J and Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity. 2004;21:467-476. Gaffen S. Structure and signaling in the IL-17 receptor family. Nat Rev Immunology. 2009;9:556-567. Aggarwal S and Gurney A. IL-17: prototype member of an emerging cytokine family. J Leukocyte Biology. 2002;71:1-8. Ivanov S and Linden A. Interleukin-17 as a drug target in human disease. Trends Pharmacol Sci. 2008;30:95-103. 1. Ivanov S and Linden A. Trends Pharmacol Sci. 2008;30:95-103; 2. Kolls J, Linden A. Immunity. 2004;21:467-476; 3. Gaffen S. Nat Rev Immunology. 2009/9:556-567 * Among the IL-17 family members, the IL-17F isoforms 1 and 2 have the highest degree of homology with IL-17A (55% and 40%, respectively), followed by IL-17B (29%), IL-17D (25%), IL-17C (23%), and IL-17E (17%)2

Colorazione basale di IL-17A nella psoriasi attiva 4X 10X SPK MM 20X MM, microascessi di Munro SPK, pustole spongiformi di Kogoj Immunoistochimica (IH) su sezioni in paraffina utilizzando anti-IL-17 policlonale di capra (AF-317-NA R&D Systems), che reagisce principalmente con IL-17A e minimamente con IL-17F; bloccata completamente da IL-17A (no mostrato); X= ingrandimento. 9

Due settimane dopo trattamento con il secukinumab 4X 10X 20X Il paziente ha ricevuto 1 dose EV da 10 mg/kg di secukinumab Reich K, et al. manoscritto inviato per la pubblicazione 10

Psoriasi: non solo un problema cutaneo Premesse L’interleuchina 17A è considerata centrale nella patogenesi della psoriasi. Abbiamo valutato secukinumab, un anticorpo monoclonale anti-interleuchina 17A completamente umano, in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave secukinumab: Risultati di fase III nella psoriasi

Programma di sviluppo del secukinumab nella psoriasi Inclusi 4072 pazienti con psoriasi da moderata a grave Studi di fase II e III Studio Descrizione Dose N Durata1 A2102 Proof of concept (ev) 3 mg/kg 36 sd A2220 Basse dosi (sc) 25, 75 o 150 mg 120 12 sett. A2212 Alte dosi (ev) 3, 10 mg/kg 100 A2211 Determinazione del regime: con/senza fase di carico (sc) 150 mg 404 Fino a 121 sett. ERASURE Controllato verso placebo 150 mg 300 mg 738 52 sett. FIXTURE Controllato verso placebo e etanercept 1306 FEATURE Siringa preriempita vs placebo 177 JUNCTURE Autoiniettore vs placebo 182 SCULPTURE Dose fissa verso ritrattamento al bisogno 966 STATURE e.v. verso s.c. nei responder parziali 43 40 sett. 1 Dati inclusi nella documentazione per la registrazione

secukinumab: efficacia sostenuta per 52 settimane Secukinumab 300 mg (n=323a) Secukinumab 150 mg (n=327a) Etanercept (n=323a) Placebo (n=324a) PASI 75 response IGA 0/1 response 86.7% 75.5% Week Percent of Subjects With Response PASI 90 response PASI 100 response 72.4% 36.8% aNumber of evaluable subjects. Red arrows indicate peak response around week 16 Week

Risposte PASI 90 alla Settimana 16 Studio CLEAR Studio CLEAR (A2317) secukinumab Vs ustekinumab Risposte PASI 90 alla Settimana 16 Obiettivo primario Risposta PASI 75 alla settimana 4

Efficacia alla Settimana 16 NR Efficacia alla Settimana 16 * * * * Endpoint primario raggiunto *valori di p 0,0001

Percentuale di pazienti con risposta DLQI 0/1 alla Settimana 12 1/28/2018 1:59 AM Una cute esente o quasi esente da lesioni (PASI 90) correla con una migliore QoL Percentuale di pazienti con risposta DLQI 0/1 alla Settimana 12 Studi A2302, A2303, A2308, A2309 di Fase III controllati verso placebo Le risposte DLQI 0/1 e IGA 0/1 sono altamente correlate con la risposta PASI 90 QoL = qualità della vita. Secukinumab Core

Secukinumab 300 mg (n=1410) n (IN) Secukinumab 150 mg (n=1395) n (IN) 1/28/2018 1:59 AM EA gravi più frequenti Intero periodo di trattamento – corretto per l’esposizione (52 settimane) Secukinumab 300 mg (n=1410) n (IN) Secukinumab 150 mg (n=1395) n (IN) Placebo (n=793) n (IN) Etanercept (n=323) n (IN) Qualsiasi EA grave 85 (7,42) 76 (6,80) 15 (7,54) 20 (7,01) Polmonite 3 (0,25) 3 (0,26) 0 (0,00) Angina pectoris 1 (0,08) 2 (0,18) Cellulite 2 (0,99) 1 (0,34) Ascesso batterico Appendicite 2 (0,17) 1 (0,09) Coronaropatia Crisi ipertensiva Psoriasi 4 (1,99) Sciatica In questa tabella sono riassunti gli EA gravi emersi con il trattamento. IN = tasso d’incidenza per 100 pazienti-anno. Per i pazienti con eventi, il tempo di esposizione è censurato al momento del primo evento. Secukinumab Core

Approvazione EMA del secukinumab L’indicazione approvata è: “Cosentyx è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che sono candidabili alla terapia sistemica”. La dose raccomandata è 300 mg. Il CHMP, sulla base dei dati di qualità, sicurezza ed efficacia sottoposti, considera che per Cosentyx esista un bilancio rischio/beneficio favorevole e pertanto raccomanda la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

secukinumab - Novartis Il secukinumab è il primo anticorpo monoclonale inibitore selettivo dell’IL17A ad avere ottenuto l’indicazione per il trattamento dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Il programma di studi clinici relativi al secukinumab è il più ampio che sia mai stato realizzato per un farmaco biologico con più di 8000 pazienti trattati per diverse indicazioni Il profilo di efficacia e sicurezza del secukinumab è tale da aver indotto l’ EMA ad approvarlo per l’ utilizzo nei pazienti affetti da psoriasi a placche che abbiano fallito la terapia con farmaci topici (a differenza di tutti gli altri farmaci biologici che devono essere utilizzati dopo le terapie sistemiche) IL-17A Cosentyx IL-17A Keratinocyte Activated dendritic cell Th17 cell | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

secukinumab - Novartis Dopo 1 anno di trattamento il 40% dei pazienti trattati con il secukinumab ha raggiunto una cute esente da lesioni (PASI 100) e il 70% una cute quasi esente da lesioni (PASI 90) L’ efficacia del secukinumab è risultata sostenuta nel tempo con un mantenimento della risposta fino a 3 anni Il 70% dei pazienti affetti da psoriasi riferisce dopo una anno di terapia con il secukinumab una qualità di vita paragonabile a quella della popolazione generale Il secukinumab si è dimostrato efficace in diversi sottogruppi di pazienti stratificati per la presenza di comorbidità quali l’ artrite psoriasica o localizzazioni particolari di malattia (unghie, cuoio capelluto, palmo delle mani e pianta dei piedi) | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Secukinumab: risultati dopo 12 settimane di terapia Baseline Cute esente da lesioni | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only