INFIAMMAZIONE La risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a un danno cellulare derivato da agenti endogeni/esogeni (nel nostro caso microrganismi patogeni)

Il fenomeno dell’infiammazione -Fasi dell’infiammazione: -eventi vascolari -eventi cellulari: reclutamento e attivazione dei leucociti Le molecole che ci permettono di “sentire” e “reagire” all’agente patogeno: -induttori/mediatori dell’infiammazione Infiammazione = fonte di danno?

INFIAMMAZIONE coinvolgimento dei vasi La risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a un danno cellulare derivato agenti endogeni/esogeni coinvolgimento dei vasi Passaggio di fluido e leucociti dai vasi allo spazio extra-vascolare. Scopo: Eliminare la fonte del danno Riparare il tessuto danneggiato - Rigenerazione del tessuto con cellule dello stesso tipo - Sostituzione con tessuto connettivo: fibrosi (cicatrice)

Apparente paradosso Infiammazione é un essenziale processo protettivo per eliminare la fonte del danno e le conseguenze Infiammazione é potenzialmente dannosa: -Ipersensibilità a punture insetti, tossine, farmaci -Malattia croniche -Cicatrici; sfiguranti, ostruzione intestinali, problemi articolari - cancro?

INFIAMMAZIONE Acuta: breve durata (minuti-ore-giorni) edema emigrazione leucociti (neutrofili) Cronica lunga durata infiltrato linfociti e macrofagi angiogenesi fibrosi - necrosi

Inflammation Cardinal Signs Redness (rubor) Swelling (tumor) Heat (calor) Pain (dolor) Loss of function (functio laesa)

Eventi infiammazione acuta Fenomeni vascolari sono fondamentali 1) Alterazione diametro vasi: aumento flusso sangue 2) Cambio struttura vasi: rilascio di fluido e proteine (edema) Fenomeni cellulari 3) reclutamento leucociti: si accumulano nel sito danneggiato 4) fagocitosi

Terminologia-1 Pressione oncotica: pressione osmotica dovuta a soluzioni colloidale Soluzione colloidale: soluzione di particelle a alto peso molecolare (le proteine nel plasma sanguigno, il latte) Pressione idrostatica : forza esercitata da un fluido su ogni superficie a contatto con esso.

Terminologia-2 Essudato: liquido infiammatorio extravascolare alta conc proteine (peso specifico >1,02) - implica alterazione vasi Trasudato: liquido con bassa conc proteine (peso specifico <1,02), ultrafiltrato del plasma dovuto a variazioni pressione idrostatica in condizoini di permeabilitá normale. Edema: eccesso di liquido in spazio interstiziale (essudato/trasudato) Pus: essudato ricco in leucociti e frammenti cellulari

Fenomeni vascolari

Fenomeni vascolari: cambio flusso e diametro vasi Permeabilità vascolare normale; La pressione idrostatica del sangue é bilanciata dalla pressione oncotica delle proteine plasmatiche vasodilatazione, con apertura di nuovi capillari: aumento flusso (rossore, calore) Aumento permeabilità della microvascolatura: diminuzione flusso, essudato, accumulo eritrociti (STASI) Marginazione leucocitaria: leucociti si attaccano all’endotelio e emigrano nello spazio interstiziale

caratteristica principale dell’infiammazione acuta Aumento permeabilità porta al rilascio di essudato:  permeabilità: perdita di proteine plasmatiche: - scende la pressione osmotica del sangue - sale la pressione osmotica interstiziale  aumento della pressione idrostatica per vasodilatazione: EDEMA

Aumento permeabilità: come?

Fenomeni cellulari Reclutamento leucocitario fagocitosi

Reclutamento leucocitario Momento fondamentale dell’infiammazione é il reclutamento di leucociti nel sito del danno Scopo: Eliminazione fonte del danno Degradazione tessuto necrotico Rilascio di enzimi, mediatori e radicali liberi: possibile prolungamento stato infiammatorio

Fasi del reclutamento Marginalizzazione: Il rallentamento del flusso sanguigno cambia le condizioni emodinamiche e si accumulano leucociti sulle pareti. Rotolamento: I leucociti interagiscono blandamente con endotelio e iniziano a rotolare. Attivazione: Interazione con fattori chemiotattici attivano. Adesione: Leucociti attivati legano ora più avidamente l’endotelio. Migrazione trans-endoteliale: Leucociti iniziano a inserire pseudopodi nelle giunzioni cellulari fino a superare la membrana basale (DIAPEDESI) e entrare nello spazio interstiziale guidati da fattori chemiotattici.

Margination and Pavementing Polymorphs at margin of a vessel in acutely inflamed tissue.

diapedesi EM showing transmigration of a PMN through a vascular wall.

Quali molecole coinvolte in adesione e migrazione? Concetto: Interazione tra molecole adesive su superficie di endotelio e leucociti Mediatori chimici regolano espressione e avidità di legame Quali molecole: -Selettine: P, E (endotelio) e L (leucociti) e -ligandi per selettine -Immunoglobuline: ICAM-1, ViCM-1 (endotelio) -Integrine : recettori per ECM e per ICAM-1/VICAM-1 (leucociti)

Come vengono regolate queste molecole di adesione durante attivazione leucocitaria? Ri-distribuzione: P-selectin presente in cell. endoteliali in granuli Weibel-Palade sono ridistribuite sulla superficie su segnale di istamina, trombina, PAF Induzione di molecole di adesione: Neo-sintesi di E-selectin su stimolo di TNF e IL1 Aumento avidità di legame: Le integrine presenti su leucociti aumentano l’aviditá di legame con le immunoglobuline ICAM/VCAM in seguito a azione di chemochine

Fenomeni cellulari Reclutamento leucocitario fagocitosi

Eliminazione del patogeno: fagocitosi La fagocitosi e il rilascio di enzimi da parte di neutrofili e macrofagi sono due effetti principali dell’accumulo di leucociti nel sito infiammato riconoscimento: Il materiale da fagocitare viene ricoperto da fattori fattori che ne facilitano il Riconoscimento: OPSONINE, riconosciute da recettori specifici (IgG, riconosciute da recettore FcgR, e frammento C3 del complemento riconosciuto dai recettori CR1-2-3) Endocitosi: Il legame delle opsonine ai recettori induce endocitosi, e il vacuolo che si forma si fonda con lisosoma con successivo rilascio del materiale dei granuli lisosomiali Degradazione: Principalmente tramite meccanismi ossigeno dipendenti tramite metaboliti dell’O2: NADPH ossidasi presente su membrana lisosomi genera O2* O2* genera H2O2 H2O2 é convertita da Mieloperossidasi in Acido Ipocloroso HOCL rilascio di OH* Questa via H2O2/HOCL é tipica dei neutrofili: battericida potentissimo.

fagocitosi

Quali sono le molecole che segnalano il processo infiammatorio? Si può semplificare la complessa rete di segnali che genera la risposta infiammatoria separandoli in categorie funzionali INDUTTORI: segnali che causano la risposta infiammatoria Sono “sentiti” da specifici SENSORI. I sensori stimolano la produzioni di “mediatori”. MEDIATORI: alterano lo stato funzionale del tessuto, mediante EFFETTORI. INDUTTORI  SENSORI  MEDIATORI  EFFETTORI

esempio Infezione batterica: LPS é l’induttore che viene “sentito” dal sensore TLR che attiva una cascata di segnali attivando il rilascio da parte di cellule infiammatorie (macrofagi per esempio) di citochine, I mediatori, tra cui il TNF che induce attivazione leucocitaria: I leucociti sono gli effettori. LPS TLR TNF leucociti INDUTTORI  SENSORI  MEDIATORI  EFFETTORI

Esito infiammazione Riparo: Rigenerazione:il tessuto é ricostituito con cellule dello stesso tipo Fibrosi:sostituzione del tessuto danneggiato con tessuto connettivo, cicatrice (scarring) NB: sono attivati processi di migrazione, proliferazione, differenziamento, angiogenesi….

Esito infiammazione

Infiammazione cronica Infiammazione di lunga durata in cui si hanno simultaneamente infiammazione attiva danno tissutale tentativi di riparo Perché? - Evoluzione di infiammazione acuta - prima risposta a infezione Cause: -Infezione persistente -Esposizione prolungata a effettori (es.: asbestosi) Malattie autoimmuni (artrite reumatoide)