Introduzione allo scompenso cardiaco: evoluzione del panorama di trattamento

Studi clinici di riferimento in pazienti con HFrEF SOLVD-T1 (1991) 2.569 pazienti Benefici chiave di enalapril (ACE-I) vs. placebo:  del 16% della mortalità per qualsiasi causa SHIFT5 (2010) 6.558 pazienti Benefici chiave di ivabradina (inibitore di If) vs. placebo:  del 18% della mortalità per cause CV o delle ospedalizzazioni per HF PARADIGM-HF7 (2014) 8.442 pazienti Benefici chiave di LCZ696 (ARNI) vs. enalapril:  del 20% della mortalità per cause CV o delle ospedalizzazioni per HF CHARM-Alternative3 (2003) 2.028 pazienti Benefici chiave di candesartan (ARB) vs. placebo:  del 23% della mortalità per cause CV o delle ospedalizzazioni per HF 1990-1999 2000-2009 2010+ CIBIS-II2 (1999) 2.647 pazienti Benefici chiave di bisoprololo (BB) vs. placebo:  del 34% della mortalità per qualsiasi causa CHARM-Added4 (2003) 2.548 pazienti Benefici chiave di candesartan (ARB) vs. placebo:  del 15% della mortalità per cause CV o delle ospedalizzazioni per HF EMPHASIS-HF6 (2011) 2.737 pazienti Benefici chiave di eplerenone (MRA) vs. placebo:  del 37% della mortalità per cause CV o delle ospedalizzazioni per HF Le percentuali sono relative alla riduzione del rischio rispetto al comparatore ACE I = inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina; ARB = bloccante del recettore per l’angiotensina; ARNI = inibitore del recettore per l’angiotensina neprilisina; BB = beta-bloccante; CV = cardiovascolare; HF = scompenso cardiaco; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; MRA = antagonista del recettore per i mineralcorticoidi. 1. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302; 2. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13; 3. Granger et al. Lancet 2003;362:772−6; 4. McMurray et al. Lancet 2003;362:767–771; 5. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875–85; 6. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–21; 7. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

Studio SOLVD-Treatment: enalapril (ACE-I) ha significativamente ridotto il rischio di mortalità nei pazienti con HFrEF Placebo Enalapril SOLVD-Treatment Intervento Enalapril 2,5–20 mg* QD vs placebo* N° di pazienti 2.569 Età media (anni) 61 Femmine (%) 19,7 LVEF ≤35% (NYHA I–IV) Esito primario Mortalità per qualsiasi causa Follow-up medio (mesi) 41,4 Mortalità per qualsiasi causa (%) *Oltre alla terapia standard per HF Tempo (mesi) ACE-I = inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina; HF = scompenso cardiaco; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; SOLVD = Studies of Left Ventricular Dysfunction; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; NYHA = New York Heart Association; QD = una volta al giorno SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325 (5):293–302

Studio CIBIS-II: bisoprololo (BB) ha ridotto significativamente la mortalità per qualsiasi causa nei pazienti con HFrEF CIBIS-II Intervento Bisoprololo 1,25–10 mg* QD vs placebo* N° di pazienti 2.647 Età media (anni) 61 Femmine (%) 20 LVEF ≤35% (NYHA III–IV) Esito primario Mortalità per qualsiasi causa Follow-up medio (anni) 1,3 Probabilità di sopravvivenza Placebo Bisoprololo *Oltre alla terapia standard con diuretici e ACE-I Tempo dopo l’inclusione (giorni) BB = beta-bloccante; CIBIS = Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; NYHA = New York Heart Association; QD = una volta al giorno CIBIS-II Investigators. Lancet 1999; 353 (9146):9–13

Studio CHARM-Alternative: candesartan (ARB) ha significativamente ridotto mortalità e morbilità per cause CV nei pazienti con HFrEF Placebo CHARM-Alternative Intervento Candesartan 32 mg QD vs placebo N° di pazienti 2.028 Età media (anni) 66,6 Femmine (%) 31,9 LVEF ≤40% (NYHA II–IV) Esito primario Composito di mortalità per cause CV e ospedalizzazioni per CHF Follow-up mediano (mesi) 33,7 Candesartan Pazienti con decesso per cause CV o ospedalizzazione per CHF (%) Tempo (anni) ARB = bloccante del recettore per l’angiotensina; CHARM = Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity; CHF = scompenso cardiaco cronico; CV = cardiovascolare; HFrEF =scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; NYHA = New York Heart Association; QD = una volta al giorno Granger CB et al. Lancet 2003; 362 (9386):772–6

Studio CHARM-Added: candesartan (ARB) in aggiunta a un ACE-I ha ridotto significativamente la mortalità per cause CV o le ospedalizzazioni per SCC nei pazienti con HFrEF CHARM-Added Intervento Candesartan 32 mg* QD vs placebo* N° di pazienti 2.548 Età media (anni) 64 Femmine (%) 21,3 LVEF ≤40% (NYHA II–IV) Esito primario Composito di mortalità per cause CV o ospedalizzazione per SCC Follow-up mediano (mesi) 41 Placebo Candesartan Pazienti con decesso per cause CV o ospedalizzazione per SCC (%) *Oltre alla terapia con un regime consolidato con ACE-inibitore Tempo (anni) ACE-I = inibitore dell’enzima di conversione per l’angiotensina; ARB = bloccante del recettore per l’angiotensina; CHARM-Added = Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity in pazienti con HFrEF in trattamento con ACE-inibitori; SCC = scompenso cardiaco cronico; CV = cardiovascolare; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; NYHA = New York Heart Association; QD = una volta al giorno McMurray JJ et al. Lancet 2003; 362 (9386):767–771

Studio SHIFT: ivabradina (inibitore di If) ha ridotto significativamente la mortalità per cause CV o le ospedalizzazioni per peggioramento dello HF nei pazienti con HFrEF Placebo SHIFT Intervento Ivabradina 7,5 mg* BID vs placebo* N° di pazienti 6.558 Età media (anni) 60,4 Femmine (%) 23,5 LVEF ≤35% (NYHA II–IV) Esito primario Mortalità per cause CV o ospedalizzazioni per peggioramento dello HF Follow-up mediano (mesi) 22,9 Ivabradina Mortalità per cause CV o ospedalizzazione per peggioramento dello HF (%) *Oltre alla terapia standard per HF Tempo (mesi) BID = due volte al giorno; CV = cardiovascolare; HF = scompenso cardiaco; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; NYHA = New York Heart Association; SHIFT = Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial Swedberg K et al. Lancet 2010; 376 (9744):875–885

Studio EMPHASIS-HF: eplerenone (MRA) ha ridotto significativamente il rischio di mortalità per cause CV e di ospedalizzazione nei pazienti con HFrEF EMPHASIS-HF Intervento Eplerenone 50 mg* QD vs placebo* N° di pazienti 2.737 Età media (anni) 68,7 Femmine (%) 22,3 LVEF ≤35% (NYHA II) Esito primario Composito di mortalità per cause CV o ospedalizzazione per HF Follow-up mediano (mesi) 21 Placebo Eplerenone Ospedalizzazione per HF o decesso per cause CV (%) *Oltre alla terapia standard per HF Anni dalla randomizzazione CV = cardiovascolare; EMPHASIS-HF = Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure; HF = scompenso cardiaco; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; MRA = antagonista del recettore per i mineralcorticoidi; NYHA = New York Heart Association; QD = una volta al giorno Zannad F et al. N Engl J Med 2011; 364 (1):11–21

Riduzione del rischio relativo di mortalità vs. placebo La mortalità nello HFrEF resta elevata nonostante l’introduzione di nuove terapie che migliorano la sopravvivenza I tassi di sopravvivenza nello HF cronico sono migliorati con l’introduzione di nuove terapie1 *Oltre alla terapia standard al momento dello studio (eccetto lo studio CHARM-Alternative, nel quale era esclusa la terapia di fondo con ACE-I). Le popolazioni di pazienti variavano tra le sperimentazioni e queste riduzioni del rischio relativo non possono essere confrontate direttamente. Gli studi SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) e RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) hanno arruolato pazienti con HF cronico con LVEF ≤35%. Lo studio CHARM-Alternative (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) ha arruolato pazienti con HF cronico e LVEF ≤40% Riduzione del rischio relativo di mortalità vs. placebo Resta tuttavia una mortalità significativa: il 50% circa dei pazienti muore entro 5 anni dalla diagnosi6-8 ACE-I = inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina; ARB = bloccante del recettore per l’angiotensina; HF = scompenso cardiaco; ARR = riduzione assoluta del rischio; HFrEF =scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotte; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; MRA = antagonista del recettore per i mineralcorticoidi 1. McMurray JJ et al. Eur Heart J 2012; 33 (14):1787–1847; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325 (5):293–302; 3. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999; 353 (9146):9–13; 4. Pitt B et al. N Engl J Med 1999; 341 (10):709-717; 5. Granger CB et al. Lancet 2003; 362 (9386):772–766. 6. Go AS et al. Circulation 2014; 129 (3):e28-e292; 7. Yancy CW et al. Circulation 2013; 128 (16):e240–327; 8. Levy D et al. N Engl J Med 2002; 347 (18):1397–1402

Esiste un bisogno di nuovi approcci terapeutici nei pazienti con HFpEF Mentre i recenti progressi nel trattamento dello HFrEF hanno prodotto un significativo ampliamento dell’aspettativa di vita, 1-5 ciò non si è riflesso nello HFpEF6 Non esistono terapie comprovate per il trattamento dello HFpEF6 e negli ultimi 30 anni i progressi nell’identificazione di un trattamento idoneo sono stati scarsi Esistono pochi trattamenti approvati raccomandati per il trattamento di segni e sintomi dello HFpEF6* CCB‡§ (verapamil, diltiazem) Pre-1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 Digossina‡ Beta-bloccante‡ (bisoprololo) AF = fibrillazione atriale; CCB = bloccanti del canale del calcio; ESC = European Society of Cardiology; HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HFrEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta Diuretici dell’ansa (es. furosemide, bumetanide) *Raccomandati dalla ESC per lo HFpEF (è riportata solo la prima approvazione per ciascuna classe terapeutica); ‡Trattamenti raccomandati per il controllo della frequenza ventricolare nei pazienti con HFpEF e AF persistente/permanente e nessuna evidenza di scompenso acuto; §Raccomandati per il trattamento dell’ipertensione e dell’ischemia miocardica nei pazienti con HFpEF 1. Dickstein K et al. Eur Heart J 2008; 29 (19):2388–23442; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325 (5):293–302; 3. Granger CB et al. Lancet 2003; 362 (9386):772–776; 4. Pitt B et al. N Engl J Med 2003; 348 (14):1309–1321; 5. Zannad F et al. N Engl J Med 2011; 364 (1):11–21; 6. McMurray JJ et al. Eur Heart J 2012; 33 (14):1787–1847

Studio CHARM-Preserved: nessuna riduzione significativa di morbilità e mortalità nei pazienti con HFpEF CHARM-Preserved: endpoint composito primario CHARM-Preserved Intervento Candesartan 32 mg QD vs placebo N° di pazienti 3.023 Età media (anni) 67 Femmine (%) 40 LVEF >40% Esito primario Mortalità per cause CV o ospedalizzazione per HF Follow-up medio (mesi) 37 Placebo Candesartan Incidenza cumulativa dell’endpoint primario (%) I farmaci concomitanti potevano comprendere tutte le terapie per lo HF tranne gli ARB Tempo (anni) ARB = bloccante del recettore per l’angiotensina; CHARM – Preserved = Candesartan Cilexetil in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity; CI = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HR = hazard ratio; HF = scompenso cardiaco; HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; QD = una volta al giorno Yusuf S et al. Lancet 2003; 362 (9386):777–781

Studio PEP-CHF: nessuna riduzione significativa di morbilità e mortalità nei pazienti con HFpEF PEP-CHF: endpoint composito primario alla fine dello studio PEP-CHF Intervento Perindopril 4 mg QD vs placebo N° di pazienti 850 Età media (anni) 76 Femmine (%) 55 LVEF >40% Esito primario Mortalità per qualsiasi causa o ospedalizzazione per HF Follow-up medio (mesi) 25 Placebo Perindopril Incidenza cumulativa dell’esito primario (%) Tempo (anni) CI = intervallo di confidenza; HF = scompenso cardiaco; HFpEF =scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HR = hazard ratio; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; PEP-CHF = Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure; QD = una volta al giorno Cleland JG et al. Eur Heart J 2006; 27 (19):2338–2345

Studio I-PRESERVE: nessuna riduzione significativa di morbilità e mortalità nei pazienti con HFpEF I-PRESERVE: endpoint composito primario I-PRESERVE Intervento Irbesartan 300 mg QD vs placebo N° di pazienti 4.128 Età media (anni) 72 Femmine (%) 60 LVEF ≥45% Esito primario Mortalità per qualsiasi causa o ospedalizzazione per cause CV Follow-up medio (mesi) 50 Placebo Irbesartan Incidenza cumulativa dell’esito primario (%) Mesi dalla randomizzazione CI = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HR = hazard ratio; I-PRESERVE = Irbesartan in studio su HFpEF; LVEF = scompenso cardiaco con funzione d’eiezione preservata; QD = una volta al giorno Massie BM et al. N Engl J Med 2008; 359 (23):2456–2467

Studio TOPCAT: nessuna riduzione significativa di morbilità e mortalità nei pazienti con HFpEF TOPCAT: endpoint composito primario TOPCAT Intervento Spironolattone 15-45 mg QD vs placebo N° di pazienti 3.445 Età mediana (anni) 69 Femmine (%) 52 LVEF ≥45% Esito primario Mortalità per cause CV, arresto cardiaco abortito o ospedalizzazione per HF Follow-up medio (anni) 3,3 Placebo Spironolattone Proporzione cumulativa stimata di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario Mesi CI = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HF = scompenso cardiaco; HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HR = hazard ratio; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; TOPCAT= Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist; QD = una volta al giorno Pitt B et al. N Engl J Med 2014; 370 (15):1383–1392

Studio J-DHF: nessuna riduzione significativa di morbilità e mortalità nei pazienti con HFpEF J-DHF: endpoint composito primario J-DHF Intervento Carvedilolo 10 mg BID vs controlli N° di pazienti 245 Età media (anni) 72 Femmine (%) 42 LVEF >40% Esito primario Mortalità per cause CV o ospedalizzazione per HF Follow-up medio (anni) 3,2 Controllo Carvedilolo Incidenza cumulativa dell’endpoint primario (%) Giorni dalla randomizzazione BID = due volte al giorno; CI = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HF = scompenso cardiaco; HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HR = hazard ratio; J-DHF = Japanese Diastolic Heart Failure study; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra Yamamoto K et al. Eur J Heart Fail 2013; 15 (1):110–118

Studio Aldo-DHF: miglioramento della funzionalità diastolica, ma non della capacità di esercizio, nei pazienti con HFpEF Aldo-DHF: endpoint coprimari Aldo-DHF Intervento Spironolattone 25 mg QD vs placebo N° di pazienti 422 Età media (anni) 67 Femmine (%) 52 LVEF ≥50% Esiti coprimari Variazione di funzionalità diastolica (E/e′) e della capacità massima di esercizio (VO2 di picco) Follow-up (mesi) 12 Variazione di E/e‘ Variazione di VO2 di picco (ml/min/kg) Tempo dalla randomizzazione Aldo-DHF = Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure; E/e′ = rapporto tra velocità di riempimento precoce (E) e velocità diastolica mitralica anulare precoce (e’); HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; VO2 = consumo di ossigeno; QD = una volta al giorno Edelmann F et al. JAMA 2013; 309 (8):781–791

Studio RELAX (sildenafil): nessun miglioramento della capacità di esercizio nei pazienti con HFpEF RELAX: endpoint primario RELAX Intervento Sildenafil 20/60 mg* TID vs placebo N° di pazienti 216 Età media (anni) 69 Femmine (%) 48 LVEF ≥50% Esito primario Variazione del consumo di ossigeno di picco Durata (settimane) 24 Variazione di VO2 di picco (ml/kg/min) *I pazienti nel gruppo di trattamento con sildenafil hanno ricevuto 20 mg di sildenafil TID per 12 settimane, seguiti da 60 mg di sildenafil TID per 12 settimane Placebo (n=103) Sildenafil (n=113) HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; LVEF = frazione d’eiezione ventricolare sinistra; RELAX = Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; TID = tra volte al giorno; VO2 = consumo di ossigeno Redfield MM et al. JAMA 2013; 309 (12):1268–1277

I pazienti con HFpEF possono richiedere nuovi approcci al trattamento Gli effetti differenziali delle terapie nello HFpEF e nello HFrEF suggeriscono che queste siano due entità patologiche separate e che, di conseguenza, richiedano un trattamento specifico1 molte terapie per migliorare gli esiti nello HFrEF sono associate a inversione della dilatazione LV; queste terapie non sono risultate efficaci nello HFpEF, condizione morbosa in cui il LV non è dilatato, perciò le differenze di fisiopatologia possono influenzare la risposta al trattamento2 HFpEF3,4 Per lo più studi meccanicistici e sperimentazioni piccole e non definitive Strategie terapeutiche basate sui sintomi e sulle comorbilità Consenso limitato sul trattamento tra la comunità dello HF Scollegamento tra sperimentazioni randomizzate controllate e dati osservazionali Medicina basata su casi aneddotici HFrEF3 Molteplici sperimentazioni cliniche randomizzate e controllate in doppio cieco Strategie terapeutiche basate sugli esiti Consenso generale sul trattamento tra la comunità dello HF Le sperimentazioni randomizzate controllate sono state supportate da dati osservazionali Medicina basata sulle evidenze 1. Paulus WJ et al. Eur Heart J 2007; 28 (20):2539–2550; 2. Iwano H e Little WC. J Cardiol. 2013; 62 (1):1-3; 3. McMurray JJV et al. Eur Heart J 2012; 33:1787–1847; 4. Blanche C et al. Swiss Med Wkly 2010; 140 (5-6):66–72 HF = scompenso cardiaco; HFpEF = scompenso cardiaco con frazione d’eiezione preservata; HFrEF= scompenso cardiaco con frazione d’eiezione ridotta, LV = ventricolo sinistro