Pembrolizumab (Keytruda®) Premio Galeno Italia 2015

Pembrolizumab inibisce l’inibitore (PD-1) Pembrolizumab ( MK3475) è un anticorpo monoclonale IgG4, umanizzato, ad alta affinità, anti PD-1 Exerts dual ligand blockade of the PD-1 pathway Similar reactivity to human and other primate PD-1, no reactivity to mouse or rat PD-1 Humanized IgG4 – no cytotoxic (ADCC/CDC) activity Contains stabilizing S228P sequence alteration Pembrolizumab inibisce l’inibitore (PD-1) Bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi naturali (PD-L1 or PD-L2) rompe il meccanismo di immunotolleranza nei confronti del tumore e riattiva l’immunosorveglianza

Pembrolizumab: Meccanismo di Azione: For Internal use ONLY Pembrolizumab: Meccanismo di Azione: Presentazione degli antigeni tumorali Antigeni di derivazione tumorale PD-L1 Cellule dentritiche presentanti l’antigene APC Attivazione delle cellule –T nei linfonodi Tumore PEMBROLIZUMAB PD-L1 PD-1 Riattivazione di cellule -T effettrici Cellule T effettrici CD8+ (Linfociti T citotossici, CTL) Perforine CD4+TH1 (T helper cell) Granzyme IFN-γ IL-2 Pembrolizumab previene l’anergia e la morte delle cellule T effettrici, mediata dal legame del recettore PD-1 con il ligando PD-L1 Zou W et al. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–477. Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580–6587.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252–264. Kamphorst AO et al. Curr Opin Immunol. 2013;25:1–8. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134–144.Amarnath S et al. Sci Transl Med. 2011:3:111ra120 Liu CC et al. N Engl J Med. 1996 ;335:1651-1659 1. Zou W et al. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–477. 2. Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580–6587. 3. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252–264. 4. Kamphorst AO et al. Curr Opin Immunol. 2013;25:1–8. 5. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134–144. 6. Amarnath S et al. Sci Transl Med. 2011:3:111ra120. 7. Liu CC et al. N Engl J Med. 1996 ;335:1651-1659.

“Hallmarks of Cancer”: 10 anni dopo Capacità di autosostenere proliferazione cellulare Evasione della soppressione della crescita Alterazione del metabolismo cellulare Inattivazione del sistema immunitario lmmortalizzazione cellulare. Resistenza alla morte cellulare Tipologia di Infiammazione promossa e modulata dal tumore Instabilità genomica e mutazioni Angiogenesi Abilità di invasione e metastatizzazione Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-674.

Pembrolizumab in Melanoma Keynote 002 Pembrolizumab vs chemotherapy (ipi-treated) Keynote 006 Pembrolizumab vs Ipilimumab (ipi-naïve) Keynote 001 Pembrolizumab, Ph 1b

KeyNote 006 (PhIII): pembrolizumab vs ipilimumab OS @ IA2

KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy PFS Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean,a mo HR (95% CI) P Pembro 2 Q3W 2.9 (2.8-3.8) 34% 24% 5.4 0.57 (0.45-0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 (2.8-4.7) 38% 29% 5.8 0.50 (0.39-0.64) Chemotherapy 2.7 (2.5-2.8) 16% 8% 3.6 — .

KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Eventi Avversi

Change From Baseline to Week 12 In HRQoL KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Qualità di vita (EORTC QLQ-C30) Change From Baseline to Week 12 In HRQoL Difference in least squares mean change from baseline at week 12 Pembrolizumab 2 mg/kg vs chemotherapy: 6.52, P = 0.011 Pembrolizumab 10 mg/kg vs chemotherapy: 6.57, P = 0.009 Pembrolizumab 10 mg/kg vs 2 mg/kg: 0.04, P = 0.986 Global Health Status/Quality of Life Scalea aA higher score denotes better HRQoL or function, and a higher negative score denotes worse HRQoL or functions. Analysis cut-off date: May 12, 2014.

Andamento della sopravvivenza Paradigma delle risposte all’immunoterapia nello scenario della lotta contro i tumori. Andamento della sopravvivenza Combinazione Monoterapia con anti-PD-1 % Survival SoC Time

Pembrolizumab : combinazioni possibili Combination regimen Phase Indication Entinostat + Pembrolizumab Ph1b/2 Melanoma NSCLC GR-MD-02 + Pembrolizumab Ph 1 VigilTM + Pembrolizumab Pilot RT+Pembrolizumab Ph 2 SCC IFNa2b + Pembrolizumab Ph 1/2 Hyper-Acute + Pembrolizumab CAVATAK + Pembrolizumab PLX3397 + Pembrolizumab Solid Tumors SD101 + Pembrolizumab IL-2 + Pembrolizumab Ipilimumab + Pembrolizumab IFN-alfa 2b + Pembrolizumab RCC Peg-IFN + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Ph 3 PV-10 + Pembrolizumab pIL12 + Pembrolizumab Trametinib + Dabrafenib + Pembrolizumab Helper Peptide Vaccine + Pembrlolizumab Aldesleukin+Fludarabin+Cyclo+ yTIL + Pembrolizumab Lenvatinib + Pembrolizumab Ziv-aflibercept + Pembrolizumab AM 0010 + Pembrolizumab ID-LV-305 + Pembrolizumab ClinicalTrial.gov, 09 Nov 2015

Studi Clinici in corso nelle diverse tipologie di malattie neoplastiche MSD, proprietary

Grazie per l’attenzione !