Nefrologia - Programma Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Insufficienza Renale Acuta I • Generalità sulle nefropatie glomerulari Insufficienza Renale Acuta II • Vasculiti e microangiopatie trombotiche Sindrome Nefritica • Sindrome Nefrosica Nefropatie intersiziali • Glomerulonefriti secondarie I Nefropatie ischemiche • Insufficienza Renale Cronica Glomerulonefriti secondarie II • Nefropatie ereditarie La Dialisi • Rene e gravidanza Il Trapianto Renale •

Fisiologia della Gravidanza Modificazioni anatomiche Modificazioni della fisiologia cardiovascolare Modificazioni della fisiologia renale Modificazioni ormonali

Modificazioni anatomiche Aspetti macrostrutturali  di dimensioni e di volume renale (1 cm, 30%)  lunghezza del tubulo contorto prox. (20%) dilatazione delle vie escretrici Aspetti microstrutturali neoangiogenesi neoproduzione di globuli rossi neocitogenesi …

Modificazioni della fisiologia cardiaca  della pressione arteriosa media  delle gettata cardiaca Espansione del volume circolante

Modificazioni della fisiologia renale Modificazioni emodinamiche  del flusso plasmatico renale  del filtrato glomerulare Modificazioni della funzione tubulare Modificazioni della sintesi di peptidi attivi Attivazione del sist. renina-angiotensina-aldosterone  sintesi di prostaglandine  di trombossani

Modificazioni ormonali Increzione di relaxina ormone della famiglia dell’insulin-growth factor prodotto dal corpo luteo svolge ruolo importante nel rimodellamento e nella crescita degli organi riproduttivi in gravidanza determina vasodilatazione renale Ossido Nitrico (NO) dipendente Iperincrezione di insulina ……….

Adattamenti in gravidanza normale Espansione del volume di acqua corporea Riduzione della pressione arteriosa Riduzione delle resistenze periferiche

Alterazioni patologiche renali in gravidanza Reperti aspecifici (glicosuria, proteinuria 50mg/dl) Uropatia ostruttiva (ab estrinseco,, litiasi renale) Cistiti/Cisto-pieliti/Pielonefriti Nefropatia pre-renale da iperemesi gravidica Necrosi tubulare acuta da aborto settico Necrosi corticale/tubulare da distacco di placenta o da placenta previa Ipertensione in gravidanza Sindrome emolitico-uremica post-partum

Ipertensione e gravidanza  Ipertensione (in corso di gravidanza) Ipertensione essenziale Ipertensione secondaria Ipertensione nefrovascolare ipertiroidismo Iperaldosteronismo primitivo Coartazione aortica Feocromocitoma  Ipertensione gestazionale (indotta da gravidanza) Compare nell’ultima parte della gravidanza Non è associata a proteinuria Regredisce dopo il parto Si associa a multipare, obesità, familiarità per ipertensione

Preeclamsia (Gestosi) Disordine multisistemico, che compare nel 3° trimestre di gravidanza, caratterizzato dalla comparsa graduale di ipertensione arteriosa, proteinuria ed edemi, con decorso ingravescente caratterizzato da alterazioni epatiche e neurologiche fino alla possibilità di sviluppo di crisi eclamptiche.

Vascolarizzazione uterina Arterie intramiometriali Parete uterina riccamente vascolarizzata da arterie spiraliformi. Tipico vaso arterioso a forma di tubo, avvolto da tessuto connettivo e da uno strato di muscolatura liscia, capace di regolare il flusso ematico attraverso la contrazione muscolare.

Sviluppo fetale Zigote è costituito da cellule plastiche totipotenti Suddivisione in due set generali di cellule. Da una parte un agglomerato cellulare interno, che darà forma all’embrione stesso, e dall’altro uno strato esterno di cellule denominato Trofoblasto Il Trofoblasto genera la placenta, “sacco spugnoso” che è interface tra feto e madre

Interazioni materno-fetali La placenta contiene sia componenti tissutali di derivazione fetale, che di derivazione materna. La parte di derivazione materna è la decidua, che contiene molti vasi di provenienza materna La parte fetale è il corion, che si connette con la decidua, e contiene un network di vasi fetali. E’ a livello di questa stretta opposizione che i sistemi circolatori dei due organismi si scambiano gas, nutrienti e prodotti di scarto.

Struttura placentare

Ridotta placentazione nella preeclampsia. Fisiopatologia Ridotta placentazione nella preeclampsia. Placenta normale (A) Placenta povera (B) 15 settimana di gravidanza Il citotrofoblasto attraverso i villi coriali penetra nella decidua materna Il sinciziotrofoblasto sostituisce parte dell’endotelio materno (A) Accumulo di cellule NK e di macrofagi (B) Ridotta invasione delle cellule immunocompetenti Inefficace rimodellamento vascolare.

Cellule regolatrici NK Il Trofoblasto è pieno di cellule plastiche, che nell’ambito del normale corso della gravidanza, infiltrano i tessuti materni e iniziano una opera di sostituzione strutturale. In particolare, le cellule del trofoblasto penetrano all’interno delle arterie spiraliformi e “smantellano” il tessuto muscolare e connettivo, sostituendolo con un nuovo tessuto endoteliale, con il preciso scopo di sottrarre le arteriole al controllo materno, mantenendo i vasi aperti ed elevato il flusso ematico al feto. La gravidanza ha molte caratteristiche dell’invasione parassitaria!!! Ma si tratta di una invasione parassitaria con decisiva cooperazione materna. Nel tessuto uterino vi è una popolazione di cellule immunocompetenti, cellule NK che espongono una speciale classe di proteine di superficie che riconoscendo le cellule del trofoblasto stimolano una risposta immunitaria che, tanto maggiore è tanto più promuove una migliore placentazione e riduce la probabilità di preeclampsia.

Patogenesi Una normale gravidanza richiede un bilancio tra la domanda del feto e le necessità della madre. Nella preeclampsia, il bilancio è imperfetto: inadeguato rimodellamento vascolare delle arterie spiraliformi da parte delle cellule del trofoblasto, e una placentazione non efficace. Questo si traduce in una minore quantità di nutrienti e di gas disciolti a disposizione del feto, favorendo una aumentato stato di stress ossidativo placentare. I tessuti placentari sottoposti a queste condizioni, esponendo frammenti di membrana, acidi nucleici e cellule alla circolazione materna, stimolano una risposta immunitaria, capace di generare infiammazione ed apoptosi nella madre.

Aspetti filogenetici La preeclampsia è percepita come una lotta tra le diverse necessità di sopravvivenza materna e fetale ed è l’esito del conflitto tra i geni materno-fetali. E’ suggestivo che la ipertensione sia determinata dal feto per acquisire una maggiore perfusione da parte della circolazione materna. Il prezzo in termini di rischio è la morte materna. Si tratta di una complessa interazione tra feto e madre, uno stupefacente esempio in cui i tessuti fetali sfruttano la circolazione materna a loro esclusivo “vantaggio”.

Caratteristiche epidemiologiche incidenza del 2,5 % delle gravidanze duplice picco di età a 25 e 34 anni prima gravidanza (primigravide:multigravide = 7:1) gravidanza gemellare (gemellare:singola = 5:1) esito in eclampsia nello 0,05% di tutte le gravidanze possibile la recidiva nella secondigravida (20%) quasi esclusiva dell’ultimo trimestre di gravidanza, insorge dopo la 20° settimana di gravidanza lievi alterazioni fin dalla 9a-12a settimana

Meccanismi patogenetici Anomala vasocostrizione Attivazione del sistema piastrinico-coagulativo Attivazione immunologica Presenza di fattori ischemizzanti

Fattori Non adeguata invasione del trofoblasto nelle arterie spirali intramiometriali Ipovascolarizzazione ed ipoperfusione placentare Ischemia placentare Ischemia fetale

Patogenesi della gestosi Ridotta produzione di relaxina Incompleto impianto del trofoblasto nelle arterie spiraliformi placentari Ischemia placentare e fetale  produzione di radicali liberi Rilascio di tromboplastina Danno endoteliale NO - ↑ TxA2 -  PGE2 Attivazione piastrinico/coagulativa ↑ Pressione arteriosa Proteinuria Edema Crsi eclamptica

Lesioni Microscopiche Renali Immunofluorescenza fibrina in sede endoteliale e mesangiale e al di sotto della membrana basale. Incostante i reperto di immunoglobuline e complemento Microscopia Ottica Glomeruli ingranditi ma raramente ipercellulari - Rigonfiamento delle cellule mesangiali ed endoteliali che provoca una riduzione del lume vascolare, processo denominato “endoteliosi glomerulare” - Pareti capillari ispessite con trombi endoluminali

Arteriopatia ateromasica (macrofagi che circondano la parete intimale arteriolare) e necrosi fibrinoide (in colore rosa la fibrina nella parete arteriolare)

Normale Preeclampsia Classica lesione glomerulare in corso di pre-eclampsia.

Segni Clinici Prevalenti PA sistolica >140 e < 180 mmHg PA diastolica >110 Proteinuria >1 g/die Edema Iperuricemia Dolore epigastrico e sottocostale Iposomia del feto Risoluzione entro 10 -15 giorni dal parto

Segni Clinici Complementari Flusso ematico uterino  Oliguria Creatininemia ↑ Immunocomplessi Antitrombina III  Ipocalciuria Indici di funzione epatica ↑ Enzimi di lisi cellulare ↑ Cefalea o disturbi visivi Trombocitopenia Emolisi

La sintomatologia è a genesi cerebrale Crisi Eclamptica L’accesso eclamptico è preceduto generalmente da cefalea, oscillopsia, crampi gastrici ed aumento dell’edema Si manifesta con improvvise convulsioni tonico-cloniche, seguite da perdita di coscienza Talora può manifestarsi anche con coma profondo senza accessi convulsivi La sintomatologia è a genesi cerebrale

Hellp Syndrome (Hemolysis, Elevated Liver-enzimes, Low Platelets) Quadro di Sindrome Preeclamptica complicata da (con incidenza: 4-12%): piastrinopenia disturbi della coagulazione alterazioni epatiche stato astenico su base neurologica

Hellp Syndrome: laboratorio Emolisi schistocitosi su striscio periferico Aptoglobina  Tests di funzionalità epatica alterati - Bilirubina totale  - SGOT  LDH > 600 Piastrinopenia (< 100.000)

Criteri terapeutici nella Preeclampsia Obiettivo: Salvaguardia di madre e bambino Ospedalizzazione Rallentamento della evoluzione clinica Monitoraggio dei parametri spia

Rallentamento della evoluzione clinica della Preeclampsia Controllo della pressione arteriosa “per OS” Metildopa, Calcio-antagonisti, -bloccanti per via intra-venosa Labetalolo, Urapidile Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?) MgSO4: 1,5/2g/h diluito in glucosata al 5% Plasma fresco