Farmaci ipolipemizzanti

FARMACI IPOLIPEMIZZANTI Le alterazioni metaboliche caratterizzate da un aumento nella concentrazione plasmatica delle lipoproteine (esteri del colesterolo) e dei trigliceridi vengono definite iperlipidemie (primitive e secondarie), le cui più importanti conseguenze sono l’aterosclerosi e la pancreatite acuta. L’ipercolesterolemia è una delle cause principali di malattie cardiovascolari (infarto, angina, ictus): un buon livello plasmatico di colesterolo HDL sembra avere effetti anti-ateratogeni, mentre livelli plasmatici elevati di colesterolo LDL sono associati ad aumentato rischio di malattia coronarica e sono perciò il principale bersaglio della terapia ipolipemizzante. L’ipertrigliceridemia costituisce un rischio indipendente di lesione coronarica L’apolipoproteina B-100 è la più aterogena

Esempio effetto ipolipemizzanti su malattie CV

Dimensione del “problema dislipidemia” in ITALIA: Il 36% degli uomini e il 40% delle donne tra i 35-79 anni hanno ipercolesterolemia. Di questi solo il 24%% degli uomini e il 18% delle donne sono adeguatamente trattati. Dati 2008-2012 derivanti da “Progetto Cuore” Istituto Superiore di Sanità

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2015

Classificazione delle iperlipidemie Linee guida dell’European Atherosclerosis Society per la classificazione delle iperlipidemie Nell’iperlipidemia mista, colesterolo totale e trigliceridi sono entrambi elevati

Fisiologia delle lipoproteine Very Low Density Lipoprotein Intermediate Density Lipoprotein Low Density Lipoprotein High Density Lipoprotein

Trattamento delle iperlipidemie Il trattamento farmacologico dell’ipercolesterolemia deve essere sempre preceduto dalla modifica di stili di vita inadeguati o di incongrue abitudini alimentari , insieme a una concomitante correzione di eventuali altri fattori di rischio (fumo, ipertensione arteriosa, controllo della glicemia)

Farmaci ipolipemizzanti A: Farmaci per l’ipercolesterolemia Farmaci che inibiscono la biosintesi di colesterolo. Statine. Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli acidi biliari. Resine a scambio ionico. Inibitori dell’assorbimento del colesterolo. Ezetimibe Inibitori PSCK9. Alirocumab, Evolocumab B: Farmaci per l’ipertrigliceridemia e l’iperlipidemia mista. Derivati dell’acido fenossi isobutirrico. Fibrati. Derivati dell’acido nicotinico.

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2015

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2015

INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI (STATINE) Le statine sono un gruppo di molecole sintetizzate sul modello di un metabolita fungino (mevastatina) la cui attività farmacologica fu scoperta nel 1975. Le statine bloccano l'attività della HMGCoA-reduttasi (idrossimetilglutaril-coenzima A-reduttasi), l'enzima che catalizza la prima reazione chimica del processo che porta alla sintesi di colesterolo da parte delle cellule epatiche La conseguente ridotta disponibilità di colesterolo “endogeno” (così detto per distinguerlo da quello “esogeno” di origine alimentare) spinge gli epatociti a recuperare colesterolo dal sangue, aumentando la captazione delle LDL circolanti. Le statine aumentano la rimozione delle lipoproteine LDL (Low Density Lipoprotein) circolanti – quelle che trasportano il colesterolo “cattivo” – riducendone quindi i livelli plasmatici.

Meccanismo d’azione delle statine

Generici, Selectin®, etc. Principio attivo Specialità Atorvastatina Generici, Totalip®, etc. Fluvastatina Generici, Lipaxan®, etc. Lovastatina Lovinacor®, etc. Pravastatina Generici, Selectin®, etc. Rosuvastatina Crestor®, etc. Simvastatina Generici, Sinvacor®, etc.

Statine: uso eccessivo di rosuvastatina visto il suo costo più elevato AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2016

Le statine si somministrano per via orale, generalmente sono ben assorbite e subiscono un importante effetto di primo passaggio epatico L’eliminazione avviene principalmente per via biliare In monosomministrazione vanno assunte alla sera (ritmo circadiano della sintesi di colesterolo)

Tabella di equivalenza delle statine Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina   40 mg 20 mg 10 mg 80 mg 40 o 80 mg 5 o 10 mg

Quando iniziare la terapia con statine?

Scelta della statina Le statine sono dotate di un grado di efficacia prevedibile in base alla molecola e al dosaggio. Conoscendo il valore basale di LDL-C e il relativo target in funzione del profilo di rischio, la scelta della statina per ottenere il raggiungimento del target è fondamentale. La nota 13 dell’AIFA distingue le statine in 1° livello e 2° livello (di efficacia): 1° livello: riducono l’LDL-C <38-40% simvastatina da 10-20-40 mg, pravastatina, fluvastatina e lovastatina 2° livello: riducono l’LDL-C >40% simvastatina da 80 mg, atorvastatina e rosuvastatina

Reazioni avverse - miotossicità (mialgie, miopatie,rabdomiolisi) - cefalea - disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, etc.) - aumento transaminasi (raramente epatotossicità) - reazioni psichiatriche (insonnia, aggressività, etc.) CONTROINDICAZIONI - gravidanza e allattamento - problemi muscolari - epatopatie - disturbi elettrolitici - presenza di ipossia e infezioni virali INTERAZIONI RILEVANTI: che aumentano il rischio di miopatie e rabdomiolisi - Statine + fibrati - Statine + macrolidi - Statine + antimicotici imidazolici - Statine + niacina (vitamina B3) - Statine + verapamil

*Nel 57% dei casi la cerivastatina era associata al gemfibrozil Segnalazioni di rabdomiolisi da statine nella banca-dati dell’OMS (Uppsala Monitoring Centre) N. reports *Nel 57% dei casi la cerivastatina era associata al gemfibrozil *

http://www.farmacovigilanza.org/

Monitoraggio e raccomandazioni d’uso Un corretto regime dietetico è il primo passo per la cura delle iperlipidemie a cui vanno affiancati i farmaci Educare alla compliance (autosospensioni, automodifiche del dosaggio) Controllare periodicamente profilo lipidico, transaminasi, creatinfosfochinasi (CPK) Istruire il paziente a segnalare la comparsa di dolori muscolari Istruire il paziente di non assumere altri farmaci di sua iniziativa o alcool o succo di pompelmo (problema interazioni)

Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli acidi biliari SEQUESTRANTI ACIDI BILIARI (resine a scambio ionico) Sono tra i più vecchi farmaci ipocolesterolemizzanti introdotti in terapia. In Italia è disponibile la colestiramina (Questran®), resina a scambio ionico che nell’intestino lega gli acidi biliari impedendone l’assorbimento → riduzione delle riserve negli epatociti, dove il colesterolo viene trasformato in acidi biliari. Non si osservano effetti sui trigliceridi circolanti e sul colesterolo HDL. Altro farmaco che agisce sugli acidi biliari è il colestrano (Pulsar®) Sono farmaci di seconda scelta rispetto alle statine.

Effetti collaterali delle resine a scambio ionico Non essendo assorbiti danno effetti collaterali localizzati al tratto gastrointestinale (diarrea, stitichezza, crampi addominali, nausea e vomito). Possono interferire con l’assorbimento di vitamine liposolubili (A, D, K) ed altri farmaci. Può esserci la necessità di supplementare queste vitamine e assumere gli altri farmaci 1-2 ore prima o 4-6 ore dopo le resine. Casi di inasprimento di trigliceridemia dovuti a stimolazione della sintesi epatica. Date le elevate quantità somministrate (12-24 g/die in 2-3 volte 30’ prima o dopo i pasti), non sono sempre tollerate bene dal paziente.

FIBRATI Sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertrigliceridemia (riduzione del 25%). Hanno un effetto specifico sui recettori per i trigliceridi a livello epatico (ne regolano la trascrizione genica) e aumentano anche i livelli di colesterolo HDL. Comprendono il gemfibrozil (generici, Lopid®, etc.), il bezafibrato (generico, Bezalip®) e il fenofibrato (Fulcro®, etc.), farmaci ben assorbiti per via orale e molto legati alle proteine plasmatiche. Sono in genere ben tollerati: gli effetti collaterali più comuni comprendono disturbi gastrointestinali e rash cutanei. Non sono da associare alle statine.

Meccanismo dei fibrati I fibrati interagiscono tramite recettori nucleari simili a quelli che legano gli ormoni steroidei: i PPAR (Peroxysome proliferative activated receptors). Lo stesso tipo di recettori sono utilizzati da particolari acidi grassi insaturi (omega 3) di cui sono ricchi - come trigliceridi - preparati a base di olio di pesce. Esteri etilici di acidi omega 3 sono disponibili in farmacia. L’attivazione dei PPAR comporta la sintesi di enzimi (lipoproteina lipasi) che aumentano i processi intracellulari degradativi degli acidi grassi, e la lipolisi delle lipoproteine VLDL La minore disponibilità di acidi grassi costringe il fegato ad un minore rilascio di VLDL.

Meccanismo dei fibrati

Reazioni avverse dei fibrati Sono generalmente ben tollerati. Effetti collaterali gastrointestinali relativamente frequenti ma modesti. Attenzione, però, alla interazione con le statine, come precedentemente descritto. Valgono le stesse raccomandazioni riportate per le statine riguardo la miolisi. Possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali, per cui va aggiustato il dosaggio.

Altre sostanze modificatrici dei lipidi DERIVATI DELL’ACIDO NICOTINICO L’acido nicotinico (niacina o vitamina B3) è uno dei più vecchi ipolipemizzanti, virtualmente capace di modificare tutti i parametri lipidici: il suo utilizzo ad alte dosi è però limitato dai numerosi effetti collaterali (cefalea, ipotensione, prurito, miopatie, epatotossicità). Un suo recente derivato, l’acipimox (Olbetam®) presenta minori effetti indesiderati. OMEGA3-TRIGLICERIDI I preparati a base di olio di pesce sono ricchi di trigliceridi omega-3 e sono utili nel trattamento dell’ipertrigliceridemia, ma possono aumentare i livelli di colesterolo LDL. In Italia sono disponibili in commercio gli esteri etilici degli acidi omega-3 (Esapent®, etc.) e l’ezetimibe (Absorcol®, etc.) associabili alle statine, in particolare l’ezetimibe (Goltor®, etc.).

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Altri più recenti farmaci ipocolesterolemizzanti da usare in associazione alle statine!

Ezetimibe*: meccanismo d’azione Production in liver Absorption from intestine Bloodstream Dietary cholesterol LDL-C VLDL Biliary cholesterol Cholesterol synthesis Chylomicrons Ezetimibe inhibits the reabsorption of cholesterol in the proximal small intestine, resulting in less cholesterol returning to the liver via lymphatics. This results in the upregulation of LDL-C receptors on the surface of the liver. In general, ezetimibe results in a 15-25% reduction in LDL-C levels. While there are no clinical outcome trials with ezetimibe at the present time, such trials are in progress. Fecal sterols and neutral sterols *Ezetrol ®, Zetia ®, Absorcol ®, Emetib® Da usare In associazione con una statina

Reazioni avverse ezetimibe da scheda tecnica dell’Ezetrol®

Alirocumab (Praluent®) – Evolocumab (Repatha®) Sono indicati in adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote o non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, come trattamento di associazione con una statina o con una statina e altre terapie ipolipemizzanti, in caso non sia possibile raggiungere gli obiettivi per il colesterolo LDL con la dose massima tollerata di statine, oppure in monoterapia o in associazione con altre terapie ipolipemizzanti, in caso di intolleranza o controindicazione al trattamento con statine. Anticorpi monoclonali umani a somministrazione sottocutanea, che agiscono legandosi alla proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9).

Il ruolo della proteina PCSK9 nell’espressione recettori LDL

JAMA. 2014;311(18):1870-1882. doi:10.1001/jama.2014.4030

LAPLACE-2: LDL-C Response at Mean of Weeks 10 and 12 Evolocumab Q2W & QM: 63 to 75% reductions in LDL-C versus placebo Ezetimibe: 19 to 32% reductions in LDL-C versus placebo Mean Percent Change from Baseline in LDL-C and 95% CI Atorvastatin 80 mg Rosuvastatin 40 mg Atorvastatin 10 mg Rosuvastatin 5 mg Simvastatin 40 mg All treatment differences versus placebo and ezetimibe were statistically significant (P < 0.001). Vertical lines represent 95% CIs. No notable differences were observed between the mean of weeks 10 and 12 and week 12 alone. LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; Q2W, biweekly; QM, monthly. JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

Cardiovascular Events Cardiovascular events included death, coronary events (myocardial infarction, unstable angina requiring hospitalization, or coronary revascularization), cerebrovascular events (stroke or transient ischemic attack), and heart failure requiring hospitalization. Potential cardiovascular events were adjudicated by the central clinical-events committee at the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Study Group in Boston, whose members were unaware of treatment assignments. Sabatine MS et al. N Engl J Med, March 15, 2015.

Reazioni avverse frequenti da evolocumab ( da Scheda Tecnica Repatha®)

Reazioni avverse da alirocumab ( da Scheda Tecnica Praluent®)