Problemi Aperti in Ematologia Complicanze ematologiche in Gravidanza Tiziano Barbui Ospedali Riuniti Bergamo Corso Nazionale di aggiornamento in Ematologia Clinica Catania 6-7 Novembre 2008

Problemi Aperti in Ematologia Piastrinopenie

CAUSE DI TROMBOCITOPENIA IN GRAVIDANZA SPECIFICHE Gestazionale (incidentale) Pre-eclampsia Sindrome HELLP Fegato grasso acuto NON SPECIFICHE Immunologica (ITP) Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) Sindrome emolitico uremico (HUS) Malattie immunologiche (LES, sindrome da APA) Coagulazione intravascolare disseminata Infezioni virali (CMV, HIV, EBV) Causa midollare primitiva

PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 1. GESTAZIONALE E’ la più comune (>75% dei casi di trombocitopenia) Riguarda il 5% delle gravidanze Conteggi non inferiori a 70.000 mmc Si sviluppa nel 2° o 3° trimestre Non complicazioni materno-fetali Patogenesi non accertata (emodiluizione? Clearance?)

PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 2. PRE-ECLAMPSIA 5% delle gravidanze. 3° trimestre CLINICA: Edemi periferici, ipertensione, proteinuria (>300 mg/ 24 ore), piastrinopenia, anemia emolitica microangiopatica, coagulopatia (calo AT-III e Proteina C) PATOGENESI: Alterazione della angiogenesi utero-placentare. Attivazione endoteliale con fenotipo protrombotico TERAPIA: Nei casi gravi, parto immediato (disfunzione multiorganica, oltre la 34a settimana.

PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 3. SINDROME HELLP Si sviluppa nel 10% dei casi di preclampsia Dolore in sede epatica, nausea, vomito Anemia emolitica microangiopatica e piastrinopenia anche grave Transaminasi elevate (>70-100 U/L) Terapia: Aspirina poco efficace; cortisone dubbia efficacia; parto immediato con recupero entro 48 ore; se non regredisce plasmaferesi (evidenza grado C)

PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 4. FEGATO GRASSO ACUTO CLINICA Un caso ogni 5-10.000 gravidanze Insufficienza epatica grave con coagulopatia Piastrinopenia moderata Emolisi presente se concomita pre-eclampsia TERAPIA Supporto per la coagulopatia (plasma fresco congelato) Mortalità materna nel 5%, fetale nel 15%

PIASTRINOPENIA NON SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 1. PIASTRINOPENIA CRONICA IMMUNOLOGICA (ITP) E’ la più comune causa di piastrinopenia isolata del 1° trimestre Storia precedente e, se manca, livelli di piastrine meno di 70.000 mmc la fanno sospettare Non vi è associazione con ipertensione e/o proteinuria Terapia: No, se piastrine più di 30.000 mmc e assenza di sintomi. Cortisone o Ig endovena. Se necessario, splenectomia nel 2° trimestre.

PIASTRINOPENIA NON SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 2. PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA Requisiti diagnostici Piastrinopenia Anemia emolitica microangiopatica (Coombs neg) No apparente spiegazione clinica Altri segni e/o sintomi Anormalità renali e/o neurologiche Diagnosi differenziale con pre-eclampsia, HELLP, fegato grasso acuto, autoimmunopatie (LES, APA…)

CLASSIFICAZIONE DEI CASI DI TTP/HUS RIFERITI AL REGISTRO OKLAHOMA (dal 1989 al 2003) IDIOPATICA 114 SECONDARIA 118 Infezioni, tumori 45 Autoimmuni 31 Farmaci 35 Gravidanza 24 (10%) TMO 23 Diarrea emorragica 18

ASSOCIAZIONE TRA TTP/HUS E GRAVIDANZA Fino al 70% dei casi di TTP/HUS è nel sesso femminile 13% di TTP/HUS è diagnosticata durante la gravidanza o post-partum 12 donne con TTP/HUS congenita ebbero il primo episodio in gravidanza

DIAGNOSI DI TTP/HUS DURANTE LA GRAVIDANZA N casi Trimestre riportati 1 2 3 (+post-partum) 66 11% 15% 74% J Clin Aph 16, 2002, 2001

TTP PATOGENESI

TTP PATOGENESI

MULTIMERI DEL vWF TTP fase acuta Consumo di multimeri Normale Normale

ANALISI DI ADAMTS-13 IN 142 PAZIENTI CON TTP/HUS PRIMA DELLA 1a PLASMAFERESI Difetto grave (<5%) in 18/142 (13%) con attività inibitoria (94%) TTP idiopatica 48 casi difetto grave in 16 (33%) TTP/HUS in gravidanza: difetto grave in 2/10 (20%) George, Sem. Hemat. 2004

INDICAZIONI ALLA PLASMAFERESI NELLA TTP/HUS DOPO IL PARTO* Anormalità ematologiche piastrinopenia grave ed emolisi, in progressione dopo 3 giorni dal parto Parametri coagulativi per escludere la DIC Anormalità renali insufficienza renale acuta (in progressione ed associata a piastrinopenia e emolisi) Anormalità neurologiche Stato mentale alterato (confusione, coma) Focali (afasia, deficit motori) Convulsioni (associate a piastrinopenia, emolisi) *Basate sull’andamento clinico dopo il parto

CASO CLINICO: TTP IN GRAVIDANZA Paziente M.T. nata nel 1960 1987 1a gravidanza: 28a settimana morte intrauterina del feto, coma. PA 190/115 edemi periferici, proteinuria 250 mg/24 ore Fibrinogeno 130 mg%; D-Dimero N Emocromo: Hb 5g%, piastrine 27.000, GB 8670 (N68) qe= schizocitosi Coombs D= negativo LDH, Bilirubina= aumentati Espulsione del feto Plasmaferesi: dopo la 2a, risveglio dal coma, dopo la 5a, piastrine 70.000, Hb 9g%

CASO CLINICO: TTP IN GRAVIDANZA Paziente M.T. nata nel 1960 1993 2a gravidanza: 3° mese: TTP (interruzione della gravidanza, chiusura delle tube). Plasmaferesi (reazione al plasma) 1996: Recidiva di TTP = Hb 11g; p 35.000, LDH 731; schizocitosi. Terapia: Cortisone e n.5 plasmaferesi (intolleranza al plasma) 2000: Recidiva. Epatite cronica HCV+ 2004: Recidiva, Fluda EDX+ Rituximab = No risultato Splenectomia = No risultato Plasmaferesi = RC

ADAMTS-13 activity in Idiopathic TTP patients in acute phase and on remission (n=10) Patient with congenital idiopathic TTP

Inhibition curve control TTP congenital TTP acquired

ADAMTS-13 activity among relatives of the congenital TTP 94% 66% 82% 50% 61% 65% 76% 82% 0% P

The patient was identified as a possible carrier of a true constitutive ADAMTS-13 deficiency. The DNA analysis detected homozygosity for the 3428 C>T in exon 25 of the ADAMTS-13 gene, which predicts the R1123C exchange in the TSP1-8 domain. The inherited nature of severe ADAMTS-13 deficiency was established by family analysis.

Problemi Aperti in Ematologia Trombocitemia Essenziale

WHO 2008 criteria for ET Sustained platelet count ≥ 450 x 109/L Bone marrow biopsy specimen showing proliferation mainly of the megakaryocytic lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes. No significant increase or left-shift of neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis Not meeting WHO criteria for PV, PMF, CML, MDS, or other myeloid neoplasm Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker, or in the absence of a clonal marker, no evidence for reactive thrombocytosis Diagnosis requires meeting all four criteria

Pregnancy in MPD An increasingly frequent problem Earlier diagnosis of MPD today (WHO criteria, Jak2…..) Increased proportion of younger MPD patients Increased annual prevalence rate for ET Trend in modern society towards delaying pregnancy until later life  ET (PV, PMF)

Pregnancy in MPD Considerations in relation to pregnancy Effects of therapy on fertility Effects of cytoreductive agents on the fetus Influence of pregnancy on clinical course of MPD Outcome of pregnancies in various MPDs Management of established pregnancy

Pregnancy in MPD Effects of therapy on fertility - Hydroxyurea Reduced/arrested spermatogenesis in animals at high doses Report of successful pregnancy outcome (31 pts.) Thauvin-Robinet et al. 2001 Interferon Spermatogenesis reduced Problems in sexual drive in 40% Anagrelide Disrupted implantation in early pregnancy in female rats at high doses

OBSTETRICAL COMPLICATIONS Blood Cell Counts and OBSTETRICAL COMPLICATIONS Platelet counts decrease by 15-20% in “normal” pregnancies In 461 ET pregnancies: (Barbui et al., Haematologica, 2004) Average platelets: 1000 x 109/L in successful vs 977 x 109/L in unsuccessful pregnancies (Barbui et al., Haematologica, 2004) Natural HCT fall: 36% threshold recommended 1000 600 300 1° Trim 2° Trim.

MATERNAL COMPLICATIONS IN PV AND ET Major thrombosis* Ref PV 3/36 (8%) Harrison, 2005 ET 7/155 (5.2%) Barbui et al, 2004 Inherited 0.3-3.4% Robertson, 2005 thrombophilia Normal 0.1% Venous thrombosis, polmunary embolism, cerebral venous thrombosis, transient ischemic attacks, Budd-Chiari syndrome

OBSTETRICAL COMPLICATIONS Placental infarction consinstently found in ET PV and ET are considered prothrombotic states

OBSTETRICAL COMPLICATIONS RISK FACTORS OBSTETRICAL COMPLICATIONS Age History of vascular event: no demonstrated value to predict obstetrical complication Complication during previous pregnancy: no clear evidence Biological markers: Monoclonal hematopoiesis JAK2 mutation

Increased risk of pregnancy complications in patients with ET carrying the JAK2 mutation Passamonti et al. 2007

PREGNANCY OUTCOME ET PV Pregnancies (n=461)* (n=38) in “Normal” Successful pregnancies 60% 50% (surviving neonates) First trimester loss 30% 21% 15% Late pregnancy loss 5% 15% 0-5% Abruptio placentae 3.6% - 1% Pre-eclampsia 1.9% - 1.7% IUGR 5% - - S. Robinson et al., 2005 *T. Barbui et al., 2004

HOW WE MANAGE PREGNANCY IN MPD Therapy Low-risk pregnancy Target hematocrit should be kept below 36% Aspirin 100 mg/day LMWH 4000 U/day after delivery until six weeks postpartum

HOW WE MANAGE PREGNANCY IN MPD Therapy High-risk pregnancy As above, plus If previous major thrombosis or severe pregnancy complications: LMWH throughout pregnancy (stop aspirin if bleeding complications) If platelet count > 1500 x 109/L: consider IFN-a If previous major bleeding: avoid aspirin and consider IFN- a to reduce thrombocytosis

Pregnancies in CMPDs (ELN – WP 9) - update 08/2008 - 104 pregnancies in 52 patients 6 countries Austria Czech Republic Germany Italy Slovakia Switzerland n = 1 n = 8 n = 43 median age 31,5 years (20,5 – 42,5)