Farmaci antifungini Le specie note di funghi sono circa 200.000, ma alcuni ritengono che nel mondo le specie fungine possano essere più di 1 milione. Le specie patogene per l’uomo sarebbero meno di 400, tuttavia le infezioni fungine costituiscono un grave problema medico per i seguenti motivi: si tratta di infezioni in chiaro aumento a causa del ricorso sempre maggiore a terapie immunosoppressive; i funghi sono organismi “superiori” rispetto a virus e batteri, quindi i farmaci che li danneggiano sono spesso tossici anche per l’ospite; il problema delle micosi è particolarmente grave se si tratta di infezioni sistemiche, le infezioni locali possono essere trattate con approccio topico. I funghi sono organismi superiori rispetto ai batteri e virus; sono organismi completi, con cellule eucariote ( con nucleo) e si organizzano in strutture più o meno grosse; nei funghi si hanno i funghi patogeni e tutte le classi dei funghi , da quelli per la produzione di farmaci e nell’ambito nei funghi anche quelli commestibili). Dobbiamo preoccuparci ora di queste infezioni in quanto la vita e la patologia che interessa i nostri pz li espongono ad un possibile contatto di agenti fungini. In particolare vero a tutte le situazioni chi portano ad un abbassamento di difesa dell’organismo dell’uomo.

Paracoccidioidomicosi Aspergillosi Blastomicosi Candidosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi Dermatofitosi Ife: formazioni filamentose che i funghi acquisiscono in determinate circostanze; queste forme possono formare per gemmazioni nuovi organismi fungini; appartengono a questo tipo di crescita funghi che crescono sotto forma di lieviti. La classificazione dei funghi può essere fatta per base prettamente microscopica; a noi interessa la modalità di insorgenza sul paziente; micosi superficiali dette dermatofitosi e micosi profonde, che riprendono il nome del fungo che ha causato l’infezione. La candidosi può avere per fortuna anche solo localizzate sulla superficie. Mentre certi funghi in condizioni normali tendono a restare sulla superficie ( colonna a) la candida che può partire come superficiale,, in una % elevata dei casi può diventare profonda. Infezioni da candida superficiale sono a livello delle vie urinarie esterne ( vaginiti, uretriti) e la mucosa orale, che gergalmente chiamiamo «mughetto» ( specialmente nelle età giovanili). In situazioni gravi si può avere una candidosi dell’esofago, grave caso di infezione da questo fungo.

Classificazione dei principali antifungini 1. Antibiotici polienici (cioè con numero vario di doppi legami non saturi coniugati). I farmaci più importanti di questo gruppo sono l’amfotericina B e la nistatina, a causa della notevole tossicità spesso si usano dopo che c’è stato fallimento con gli azolici; 2. Derivati azolici (caratterizzati da un anello azolico a 5 atomi), questi sono divisi in: imidazoli (contenenti 2 atomi di azoto nell’anello azolico) meno efficaci, meno sicuri dei triazoli e spesso usati in infezioni locali; triazoli (contenenti 3 atomi di azoto nell’anello azolico), gli antifungini di prima scelta nell’infezione sistemica. Si dividono in 2 generazioni. 3. Echinocandine, nuova classe di antifungini recenti caratterizzata da un nucleo esapeptidico al quale sono legate catene lipidiche. Polienici: molecole che vanno a coprire la membrana citoplasmatica, e in quella classificazione avevamo già messo i farmaci l’amfotericina B e la nmistatita; sono molto tossiche, sono i primi antifungini sintetizzati 100 anni circa fa; oggi questa classe è usata esclusivamente come di farmaci di seconda scelta, se non terza, partendo invece dalle molecole più nuove, i derivati azolici. In questa classe si dividono in imidazoli e triazoli; gli imidazoli sono anch’essi più tossici dei triazoli; Infine più recenti degli stessi derivati azolici abbiamo l’echinocandine, più efficaci rispetto alle classi precedenti.

Membrana fungina SQUALENE squalene epossido LANOSTEROLO 14-alpha-demethyl lanosterol zymosterolo fecosterolo ERGOSTEROLO squalene epoxidase AZOLICI: Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo lanosterol 14-alpha demethylase Disegno a sinistra: sintesi membrana che riveste i funghi. La sintesi della parete fungina parte da una molecola lipidica; attraverso una serie di passaggi enzimatici arriviamo ad una molecola simile al colesterolo su cui agiscono i farmici azolici; seguito il lanosterolo diventa ergosterolo, sterolo fondamentale per la struttura del fungo. È qui che agiscono i farmi polienici. Poiché gli azolici agiscono a monte, l’associazione dei due farmaci può non essere vantaggiosa, perché se usiamo un azolico possiamo bloccare del polienico che sta a valle rispetto al meccanismo d’azione. POLIENICI: Amfotericina B Nistatina

Parliamo di molecole molto molto grosse, venogno definite molecole anfipatiche nel senso che sono caratterizzate da diversi gruppi ionizzabili ( NH», NH» COOH) e da molti gruppi non ionizzabili; parti quini solubili e non solubili.

Fuoriuscita costituenti cellulari e morte del fungo Membrana molto simile a quella citoplasmatica ma non vede come quota lipidica il colesterolo bensì è presente l’ergosterolo; simile al colesterolo ma diverso per struttura chimica

ANTIMICOTICI POLIENICI NISTATINA per os (Mycostatin) AMFOTERICINA B per os, e.v. (Abelcest, Ambisome, Fungizone) Meccanismo d’azione: legame a gruppi sterolici della membrana cellulare (ergosterolo (colesterolo nell’uomo)) formazione di pori e canali sulla membrana alterazioni permeabilità e funzionali. Azione batteriostatica o battericida in base alla dose La formazione dei pori sulla membrana è sfruttata nei trattamenti combinati con la flucitosina attiva solo contro pochi funghi, ma capace di raggiungere il SNC e somministrabile per bocca. La terapia combinata consente di controllare le meningiti da criptococco dei pazienti con AIDS. Spettro: Lieviti (Candida, Cryptococcus neoformans), Funghi dimorfi (Blastomyces, Histoplasma, Sporothrix schenckii), Muffe e miceti filamentosi (Aspergillus, Phialophora), Zigomiceti Usi: Nistatina candidosi digestive, in associazione con antimicotici sistemici in caso di infezione generalizzate a partenza digestiva Amfotericina B p. os come Nistatina; e.v. (sol. glucosata al 5% pH>4 in infusione lenta NO fisiologica) infezioni sistemiche Micostatin: usata molto per via superficiale: effetto locale su mucosa orale; quando dobbiamo intervenite in maniera sistemica useremo amfotoricina B . Possiamo associare due molecole analoghe; fluctosina + anfotirecina B in caso di meningite da criptococco per pazienit con AIDS. Spettro azione ampio,

AMB DOC Amfotericina B desossicolato L-AMB Amfotericina B liposomiale   T1/2 (h) Cmax (mg/ml) AUC mg/ml/h Febbre % >Creatinemia Ipotensione Ipokaliemia Fungizone AMB DOC 39 0,5-2,9 36 40 30-50 5-10 26 Ambisome L-AMB 7-10 58-83 713 7 10-15 4 20 Albelcest ABLC 6-18 1,7 14 15-20 5 AMB DOC Amfotericina B desossicolato L-AMB Amfotericina B liposomiale ABLC Amfotericina B in complessi lipidici Fungizone si accumula in milza, fegato, rene polmone Abelcest si accumula fegato, milza meno rene e polmone Ambisome milza, fegato, rene, polmone Fungizone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA) infusione in 2-6 h; [C] 0,1 mg/ml Abelcest in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); concentrazione finale 2 mg/ml Ambisone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); [C] 0,5 mg/ml in 30 min. Poiché l’anfotericina B risulta tossica, è cambiata la modalità di preparazione dle farmaco dato poi al pz. In particolare oggi non usiamo più amfotericina B di tipo normale non modificata, nome commercizale fungizone, ma usiamo due forme di anfotericina B che viene inserita o di libosomi o di complessi lipidici, cioè la molecola viene sintetizzata in fabbrica all’interno di strutture lipidiche , liposomi, o complessata con altre strutture di lipidi. Quesot ha fatto si che questi liposomi siano più affini per l’ergosterolo dle funog piuttosto che pe ril colesterolo delle nostre membrane. I complessi che costituiscono l’albecest sono più legabili all’ergosteorlo., questo fa si che sia preferenziale l’effetto sul bersaglio fungo. Diverso tipo di formulazione ha ridotto drasticamente gli effetti più gravi dell’anfotericina B. Cenno alla cinetica: hanno comunque tutti una evidente capacità di accumulo in diversi distretti o perché lipidiche di per se o lipidiche per forme liposomiali. Tutte e tre devono essere preparate in glucosata, e NON in fisiologia. Le infusioni vanno infuse in tmepi relativamente lunghi; il fungizone deve essere infusa molto molto lentamente per ridurre la tossicità; l’ambisone può essere infusa con veolictàpiù ampia. Le concentrazioni che dovrebbero essere preparate sono tali per uci nel preparare il fungizone in destrosio dovremo avere sol. Che contengono 0,1 mg /ml, etc.. CONTENTRAZIONE NON PARTICOLARMENTE ELEVATA pe rridurre l’effetto tossico.

Nistatatina anoressia, nausea, vomito, diarrea Effetti collaterali: Nistatatina anoressia, nausea, vomito, diarrea Amfotericina B os stessi di Nistatina e.v. Effetti immediati: Reazioni febbrili (75%), dolore muscolare, ipotensione (5-10%), aritmie, tromboflebiti, disturbi gastro-intestinali Effetti tardivi: danno renale (tubulare dose-dipendente x ridurre il danno somm. fisiologica sia prima che dopo l’infusione), ipopotassiemia, (26%), ipomagnesiemia, anemia, ototossicità, diplopia, neuropatia periferica Interazioni: - L’uso sequenziale di un azolico e Amfotericina B va evitato per riduzione dell’attività della Amfotericina Nefrotossicità con aminoglicosidi, aciclovir, ganciclovir, cisplatino - Ipopotassiemia con corticosteroidi, diuretici Effetti tossici: tutti danno tossicità di tipo gastro-intesitnale , quando somministrati x via endovenosa effetti tossici sistemici: febbre, dolor emuscolare, ipotensione, aritmie, tromboflebiti, disturbi gastro-intestinale; effetti tardivi a carico del rene, con danno delle cellule renali, danno tubulare dosi-dipendente, può essere in parte ridotto infondendo grosse quantità di liquidi al pz. Per un’altra via iniettiamo al paziente fisiologica pe idratare il rene. Il rene lo proteggiamo nei migliori dei modi idratandolo. Primo danno grave è la ipo-potassioemia, il rene non riesce più a recuperare potassio dalla pre-urina. Le aritmie cardiache possono dipendere da un danno cardiaco modesto, tanto più anche per l’alterazione degli elettroliti che influenzano sul cuore.

tutte molecole in quanto nell’anello azotilo sono presenit tre atomi di azoto; diazolici due moelcole di N; gli diazolici sono con un abuona tossicità fungina.

DERIVATI AZOLICI Imidazoli: KETOCONAZOLO (Nizoral os) Triazoli: I° generazione FLUCONAZOLO (Diflucan os, e.v.) ITRACONAZOLO (Sporanox os; E.V. diluire solo in fisiologica infusione1 h) II° generazione VORICONAZOLO (Vfend os 1 h prima o 2 h dopo i pasti; E.V. infusione [C] 0,5-5 mg/ml), POSACONAZOLO (Noxafi os) Meccanismo d’azione: inibizione sintesi ergosterolo alterazione struttura membrana – Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della catena respiratoria Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides, Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix (itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo) Hanno anche una certa azione antibatterica soprattutto sui batteri Gram+ e un’azione antiprotozoaria su Trichomonas vaginalis, tripanosomi e plasmidi

Voriconazolo (inibitore enzimatico) stessi farmaci itraconazolo   Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Biodisponibità >93% 55% (ai pasti e bevande acide) 96% (meglio a digiuno) ND (meglio con cibo grasso) Leg. proteine <10% 99% 60% 95% Distribuzione tissutale SNC-cute- fegato-occhi- prostata-vagina Grasso-cute- prostata SNC-polmone- fegato-occhio Osso-SNC-occhio [C] SNC 60-80% <1% si Matabolismo epatico 10% CYP450  CYP3A4, 2C9 17%  Via metabolica alternativa No Gastro-enterica ND T1/2 25-30 h 18-36 h 6 h 10-15 h Eliminazione Renale (attivo) Fecale Interazioni: Fluconazolo (inibitore enzimatico CYP3A4) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, teofillina, antidiabetici orali, nifedipina, ecc. Itraconazolo (inibitore enzimatico) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, claritromicina, antidiabetici orali, nifedipina. Omeprazolo, antiacidi, pompelmo ne diminuiscono l’assorbimento. Voriconazolo (inibitore enzimatico) stessi farmaci itraconazolo Posaconazolo fenitoina ne diminuisce l’assornìbimento Limitandoci ai 4 triazoli di prima e seconda generazione , hanno una buona disponibnilità , con una distribuzione proteica varibaile;

> Enzimi –necrosi-epatite-colestasi   Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Tossicità epatica > Enzimi –necrosi-epatite-colestasi Enzimi –necrosi-epatite-colestasi Tossicità infusionale No Febbre-nausea-vomito ND App. gastroenterico Diarrea-dolori-dispepsia-disgeusia Diarrea-dolori-dispepsia-nausea-vomito Diarrea/stipsi-dolori-dispepsia-nausea-vomito Tossicità midollare Anemia-piastrinopenia-mielodepressione Tossicità endocrinologica Alterazione livelli ormonali-ginecomastia Insuff. Adrenocorticale- inibizione cortisolo Insuff. Adrenocorticale Tossicità cardiaca ipotensione Scompenso-ipertensione-tachicardia Scompenso-ipotensione-tachicardia Fibrillazione atriale-allungamento QT Tossicità polmonare Edema Altro Cefalea-reazioni allergiche-ipopotassiemia-alopecia Cefalea-reazioni allergiche-ipopotassiemia-alopecia - tossicità oculare reversibile Cefalea-reazioni allergiche-ipopotassiemia-alopecia-allucinazioni-mioatralgie - tossicità oculare (30%) Reazioni allergiche-ipopotassiemia-anoressia-tossicità oculare reversibile

ECHINOCANDINE CASPOFUNGINA (Cancidas e.v.) ANIDULAFANGINA (Ecalta e.v.) MICAFUNGINA (Mycamine e.v.) Meccanismo d’azione: inibizione non competitiva del glucano sintetasi che sintetizza il 1,3-b-glucano polisaccaride della parete dei miceti alterazione osmotica della parete Spettro: ceppi di Candida, Aspergillus, Coccidioides e Histoplama capsulatum (Micafungina), Blastomices. (Micafungina) Usi: candidosi invasiva ed esofagea; la micafungina anche nel neonato e nella profilassi delle infezioni da Candida nel paziente sottoposto a trapianto di midollo

Farmacocinetica: hanno un altissimo legame alle proteine plasmatiche (80-99%), tranne l’anidulafungina direttamente escreta con le feci, le altre echinocandine vengono metabolizzate a livello epatico ed escrete per via urinaria e fecale. Emivita lunga 10-15 h (26 h per anidulafungina) Effetti collaterali: generalmente abbastanza ben tollerate. Sito di iniezione flebite, eritema, dolore e prurito. Effetti indesiderati più comuni: sono nausea, vomito, alterazioni della funzionalità epatica e possibili alterazioni elettrolitiche (es. ipopotassemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), cefalea, iperglicemia, dispnea Effetti più rari: anemia, disgeusia, colestasi, epatotossicità, sonnolenza, insufficienza renale, artralgia (Cancidas) Modalità di somm. Cancidas NO diluita in glucosata ma solo in fisiologica o Ringer lattato – infusione in circa 1h Ecalta velocità infusione 1,4 ml/min (1,1 mg/min) (90-180 min secondo dose) Mycamine infusione in 1h