Anti-PD1 immuno-chekpoint inhibitor: nivolumab Giovan Battista Leproux Medical Director Bristol-Myers Squibb

Role of PD-1 pathway in suppressing antitumour immunity Recognition of tumour by T cell through MHC/antigen interaction mediates IFNγ release and PD-L1/2 upregulation on tumour Priming and activation of T cells through MHC/antigen and CD28/B7 interactions with antigen-presenting cells IFNγ IFNγR T-cell receptor T-cell receptor MHC MHC PI3K Dendritic cell Shp-2 NFκB Tumour cell CD28 B7 Other PD-L1 T cell PD-1 PD-L1 In questa slide è mostrato il meccanismo di azione del nivolumab, anticorpo monoclonale anti-PD1. Il principale aspetto innovativo è rappresentato dall’azione diretta sul sistema immunitario e non direttamente sul tumore, differenziandosi in questo modo dalle tradizionali terapie oncologiche. Sebbene il concetto di immunoterapia applicato all’oncologia non sia completamente nuovo, storicamente non ha mai avuto conferme e applicazioni cliniche importanti. La scoperta di questi checkpoint immunitari ha dimostrato quale sia il modo corretto di stimolare il sistema immunitario. Questo rappresenta un approccio rivoluzionario, un vero e proprio nuovo paradigma e un nuovo modo di valutare l’efficacia. PD-L2 PD-1 PD-L2 PD-1 PD-1 Nivolumab is a PD-1 receptor blocking antibody Ribas A. N Engl J Med 2012;366(26):2517–2519

4 nivolumab studies early stopped in 12 months Checkmate 066 Melanoma Checkmate 057 nSq-NSCLC June 2014 Jan 2015 Apr 2015 Jul 2015 Questo concetto ha trovato una drammatica conferma nel fatto che, in poco più di 12 mesi, ben 4 studi di fase 3 sono stati prematuramente interrotti per raggiungimento dell’endpoint primario di sopravvivenza. Vorrei sottolineare nuovamente come, proprio grazie al suo innovativo meccanismo d’azione che ha come target il linfocita T e non la cellula tumorale, questo approccio è potenzialmente utilizzabile in diverse istologie tumorali. Questa slide mi offre inoltre l’opportunità di introdurre una importante ed innovativa considerazione, cioè quella che il beneficio dell’immuno-oncologia deve essere valutato in termini di vantaggio di sopravvivenza e non di risposte o progressioni. Innanzitutto perchè le risposte convenzionali non tengono conto di particolari situazioni che si possono osservare con le terapie immuno-oncologiche (ad es. pseudoprogressioni); in secondo luogo perchè è stato osservato che, anche chi ha come miglior risposta una progressione, può avere un vantaggio in termini di sopravvivenza. Altro aspetto importante da considerare è che l’immuno-terapia, non cambiando le caratteristiche della cellula tumorale, non preclude la possibilità di un successivo trattamento con altri approcci terapeutici, compresi i chemioterapici e le target therapy (cellule BRAF mutata rimane BRAF mutata). Checkmate 017 Sq-NSCLC Checkmate 025 RCC

Recognition of I-O Nine New England Journal of Medicine Publications in 10 months (Nov 2014 – Sept 2015) S.M. Ansell, M.D., et al. December 6, 2014 A. Snyder, M.D., et al . November 19, 2014 C. Robert, M.D., Ph.D., et al. November 16, 2014 J. Larkin, et al. May 31, 2015 Sagar Lonial, M.D., et al. June 2, 2015 Questo approccio rivoluazionario è stato ampiamente riconosciuto dalla comunità scientifica. E’ infatti del 2013 il riconoscimento, da parte della prestigiosa riviste Science, della immuno-terapia come breakthrough of the year. E, se consideriamo uno spazio temporale di soli 10 mesi (da novembre 2014 a settembre 2015) ben 9 sono state le pubblicazioni sul NEJM relative al ruolo dell’immunoterapia. Una di queste è relativa al checkpoint immunitario CTLA-4 ed è proprio con ipilimumab che abbiamo aperto la strada al nuovo concetto di immuno-terapia. M.A. Postow, M.D., et al. April 20, 2015 H. Borghaei M.D., et al. Sept 27 2015 J. Brahmer, M.D., et al. May 31, 2015 RJ Motzer, M.D., et al Sept, 2015

Pooled Analysis of Long-term OS From Phase 2 and 3 Trials of Ipilimumab Including EAP Patients at Risk Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 CENSORED N= 4846 Median OS, months (95% CI): 9.5 (9.0–10.0) 3-year OS rate, % (95% CI): 21 (20–22) Months Proportion Alive Schadendorf D, et al. J Clin Oncol .2015. In Press.

Modeled Overall Survival After Checkpoint Blockade 100 PD-1 pathway blockade ipilimumab nivolumab + ipilimumab Percent Alive Al recente congresso SMR sul melanoma tenutosi pochi giorni fa a san Francisco è stato presentato il dato di sopravvivenza a 3 anni dello studio di combinazione ipi + nivo con il 68% di pazienti vivi. 1 2 3 4 Years Presented by: Walter J. Urba, MD, PhD

BMS Immuno-oncology – Development Portfolio Data as of June 30, 2015 BMS Immuno-oncology – Development Portfolio Phase I Phase II Phase III Approved Indications urelumab Hematologic Mal. lirilumab + nivolumab* Solid Tumors Elotuzumab* 2nd line MM Velcade Combo Elotuzumab* 1st line MM Revlimid Combo nivolumab* Adjuvant Melanoma ipilimumab Melanoma Elotuzumab* Relapsed/Refractory MM Revlimid Combo urelumab Solid Tumors nivolumab* + ipilimumab 1st line Mel lirilumab + Elotuzumab* MM nivolumab* NHL (FL) nivolumab* Melanoma and NSCLC Prostvac* ++ mCRPC Anti-LAG3 Hematologic Mal. nivolumab* Glioblastoma urelumab + Elotuzumab* MM nivolumab* NHL (DLBCL) CML: Chronic Myelogenous Leukemia DLBCL: Diffuse Large B-cell Lymphoma FL: Follicular Lymphoma HCC: Hepatocellular Carcinoma Mal: Malignancy mCRPC: Met. Castration-Resistant Prostate Cancer Mel: Melanoma Met: Metastatic MM: Multiple Myeloma NHL: Non-Hodgkin’s Lymphoma NSq: Non-Squamous, Sq: Squamous NSCLC: Non Small Cell Lung Cancer SCLC: Small Cell Lung Cancer RCC : Renal Cell Carcinoma nivolumab* 2nd/3rd line NSq NSCLC nivolumab* + ipilimumab 1st line RCC nivolumab* HCC urelumab + nivolumab* Solid Tumors & Hematologic Mal. nivolumab* Hodgkin’s Lymphoma nivolumab* 1st line NSCLC (PD-L1 +) ipilimumab Metastatic Mel Dose Optimization nivolumab* Solid Tumors nivolumab* MSI+ Colon nivolumab* + ipilimumab Solid Tumors nivolumab* 2nd/3rd line RCC ipilimumab Adjuvant Mel nivolumab* Hematologic Mal. nivolumab*# Esophageal nivolumab* + ipilimumab NSCLC nivolumab* 2nd line Head & Neck ipilimumab 1st line Sq NSCLC Anti-LAG3 + nivolumab* Solid Tumors nivolumab* 2nd line Bladder nivolumab* + SPRYCEL CML nivolumab*# Gastric nivolumab* Pediatric ipilimumab Adolescent Mel * Development Partnership nivolumab: Ono Pharmaceutical; Elotuzumab: AbbVie; Prostvac: Bavarian Nordic ; lirilumab: Innate Pharma # Partner-run study ++ Option rights

Our Strategic Foundation Best of BIOTECH Best of PHARMA Diversified Specialty BioPharma INNOVATE INTEGRATE IMPROVE Our evolution is leading to become something truly unique -- a diversified specialty biopharma company. “Specialty” because we are focusing on products mostly prescribed by specialists …   And “diversified” because we have a portfolio of many products across multiple therapeutic areas … because we will be global in our footprint … and because we have both small molecules and biologics. We still believe it is important to take the best of biotech and retain the best of pharma. The three pillars of innovation, integration and improvement do not go away…. In fact, all three become even more critical to our success as we redouble our efforts to apply them in all parts of our organization. External Focus People Strategy Speed to Patient

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