FARMACI E PSICOPATOLOGIA apr. ’19 FARMACI E PSICOPATOLOGIA aprile ’19 ovvero Può la chimica alleviare la sofferenza dell’anima? PASQUALE PARISE Pasquale Parise, 2013 Pasquale Parise

Le origini della conoscenza e del farsi del senso…assomigliano a un processo di bricolage, a una scultura dinamica, a una costruzione delle strutture fatta a partire dai materiali disponibili per un organismo che li compone, così come essi si trovano a prendere parte a una deriva che segue una fra molte possibili traiettorie F. Varela, 1991

Prospettiva empirista delle emozioni stati di attivazione neuro-fisologica aspecifici (una sorta di arousal indifferenziato) ai quali aspetti centrali a localizzazione talamica e poi corticali davano un significato (Cannon, 1927) la psicologia scientifica non poteva dire nulla di significativo sui rapporti tra emozione e comportamento, in quanto gli stati emotivi si consideravano avere un carattere contingente e situazionale, quindi non potevano essere studiati con metodo scientifico; ad es io posso esprimere la mia rabbia anche comprando dei fiori (non soltanto sfasciando una macchina o aggredendo mia madre)

Teorie cognitiviste delle emozioni Negli anni ’60 iniziano a prender piede le teorie più strettamente cognitiviste delle emozioni, secondo le quali ciò che conferisce specificità ad una emozione, è l’interpretazione e la valutazione cognitiva che il soggetto attribuisce a quella attivazione neurofisiologica di per sé indistinta (Schachter e Singer, 1962). Queste concezioni cognitiviste negano alla corporeità qualsiasi ruolo di costituzione e specificazione nell’emergere delle emozioni

Teorie cognitiviste delle emozioni Negli ultimi 30 anni anche le teorie cognitiviste hanno cercato di recuperare il ruolo della corporeità nelle emozioni senza comunque mai superare il paradigma dualista secondo cui le componenti più basiche (come attivazione e comportamento) sono distintamente separate dal ruolo valutativo della sfera cognitiva (gerarchicamente sovraordinata). Spesso valutazione, eccitazione e comportamento sono visti come funzioni di sottosistemi distinti, dove la valutazione esercita un ruolo di monitoraggio e attribuzione di significato agli aspetti più corporei/comportamentali (Sherer 2000).

Teorie cognitiviste delle emozioni Secondo i paradigmi cognitivisti, anche i più evoluti, il corpo viene inesorabilmente considerato come un concomitante oggettivo dell’emozione. «valutazioni diverse rendono conto di differenze individuali e temporali nelle risposte emotive[...] Siccome la valutazione interviene fra evento percepito ed emozione, individui diversi che valutano la stessa situazione in modi significativamente diversi proveranno emozioni diverse» (Roseman e Smith, 2001). La valutazione soggettiva rimane l’elemento centrale nel dare significato ad una corporeità emotiva di per sé aspecifica, e quindi poco significativa.

Varela e la Neurofenomenologia Il concetto di “approccio enattivo” è stato introdotto da Varela et al (1991) per recuperare una visione incarnata delle emozioni, secondo una prospettiva fenomenologica, inaugurando tutto quel percorso di ricerche e riflessioni filosofiche che prenderà il nome di “Neurofenomenologia”.

This book begins and ends with the conviction that the new sciences of mind need to enlarge their horizon to encompass both lived human experience and the possibilities for transformation inherent in human experience. Ordinary, everyday experience, on the other hand, must enlarge its horizon to benefit from the insights and analyses that are distinctly wrought by the sciences of mind. It is this possibility for circulation between the sciences of mind (cognitive science) and human experience that we explore in this book. Varela F, 1991

Le principali caratteristiche di questo nuovo approccio alla teoria delle emozioni sono: 1) ‘interno’ ed ‘esterno’ non vanno considerate come entità separate dell’esperienza, connesse tra loro dalla dimensione rappresentazionale (il pensiero, i concetti, le idee, le valutazioni, i ricordi…) 2) Non è possibile comprendere l’attività del Sistema Nervoso attraverso la metafora computazionale: la mente non funziona come un computer con input in entrata ed output in uscita, e le informazioni non sono immagazzinate in compartimenti autonomi, anche se comunicanti (come quelli percettivo, cognitivo, motorio ad es.) 3) La cognizione è una modalità emergente di azione incarnata, attraverso la quale configurazioni ricorrenti di azione e percezione diventano costitutive dei significati. La percezione è un evento chiasmatico tra io e mondo, questo vuol dire che esiste una profonda co-implicazione tra percezione e azione, tra attività e passività. Percepire è un tipo di azione, che implica il presupposto di una conoscenza tacita e pratica del mondo . 4) La mente umana è incarnata nell’intero organismo ed è situata nel mondo, e dunque non è riducibile a strutture all’interno della testa. Il significato è già presente nell’esperienza del mondo, ed emerge nelle relazioni reciproche fra cervello, corpo e mondo.

Emozioni e Neurofenomenologia Per la fenomenologia quindi il soggetto è costituito da un corpo vissuto soggettivamente (Leib), nel quale la conoscenza è incarnata, e non da un Korper come quello oggetto della medicina e della anatomia. In questo senso gli eventi della corporeità, quali l’eccitazione fisiologica e il comportamento, non sono semplici “concomitanti oggettivi” dell’emozione, ma strutturalmente implicati nella valutazione e nel significato, quindi costitutivi di ogni comprensione personale.

Emozioni e Neurofenomenologia Quindi le emozioni sono sempre simultaneamente corporee e cognitivo-valutative, condividendo lo stesso emergere di una significatività che è tale in quanto originariamente incarnata.

Co-costituzione reciproca tra io e mondo La psiche non è in alcun momento una sostanza indipendente rispetto al supporto corporeo che la realizza (quindi storia biologica, psicologica e culturale fanno blocco unico)

Emozioni e Neurofenomenologia Il corpo vissuto (Leib) viene quindi considerato come medium e centro (soglia) di manifestazione del mondo: “ il corpo vissuto è nel mondo quello che il cuore è nell’organismo: mantiene continuamente in vita lo spettacolo visibile, lo anima e lo alimenta internamente, forma con esso un sistema” (Merleau-Ponty)

Nella costituzione di un individuo esistono almeno 3 livelli di complessità diversa, che appaiono interconnessi da legami e relazioni che avvengono attraverso percorsi molteplici: Il piano biologico di processi neuronali di natura biochimica-elettrica Il piano delle funzioni logico-simboliche (narrativo) Il piano dell’esperienza vissuta in prima persona

Gli atti coscienti non possono essere semplicemente spiegati come epifenomeni emergenti di atti neurali sottostanti, ma bisogna comprendere che i rapporti tra struttura biologica ed emergenza psicologica sono costitutivi dell’esperienza, incorpati in una ‘mente incarnata’, frutto di circuiti di co- determinazione di cause reciproche. Atti coscienti di tipo valutativo ad es nella manifestazione delle emozioni Neurophenomenology. A Methodological Remedy to the Hard Problem. In “journal of Consciousness Studies”, 3, 1996 Varela, 1996

La dialettica tra il livello biologico-neuronale e il livello psicologico-valutativo è resa oltremodo problematica dalla ben nota discontinuità strutturale e gnoseologica tra la prima persona dell’esperienza e la terza persona della prospettiva delle scienze naturali. E’ bene evitare di appiattire un piano descrittivo sull’altro ( ‘dipende tutto dalla tua psiche’ / ‘dipende tutto dalla serotonina’) Ma esistono dei ‘vincoli reciproci’ tra le categorie di evidenza dei due domini

“Quando io bevo una tazza di caffè per fare delle buone scoperte teoretiche, gli atti teoretici giudicativi, conclusivi ecc, risultano condizionati da questo influsso corporeo. Ciò vale a maggior ragione per tutte le cogitationes, ed è compito dell’indagine sull’esperienza quello di stabilire, aderendo al senso di questa apprensione, la portata e la differenziazione di queste dipendenze:…dipendenze che ineriscono all’apprensione della psiche in quanto “realtà”, e in particolare in quanto realtà dipendente dal corpo vivo” Husserl, 1936

apr. ’19 Antipsicotici aprile ’19 1921 la Malaroterapia fu introdotta al S.Maria della Pietà 1921 Narcoterapia o cura del sonno (consisteva nell’induzione di una narcosi prolungata (10gg e più) attraverso l’impiego dei barbiturici. Una statistica del 1925 sui pz di Klaesi parla di 15 decessi su 300 pz. PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Antipsicotici apr. ’19 1935 Shock ipoglicemico Manfred Sakel presenta davanti alla Società Medica di Vienna i suoi risultati sul trattamento dei pazienti schizofrenici attraverso l’induzione di coma e convulsioni provocate da shock ipoglicemici indotti da somministrazione di insulina 1937 “La terapia convulsiva della schizofrenia” di Lazlo von Meduna partendo da considerazioni cliniche e anatomopatologiche riteneva esistesse un antagonismo biologico tra epilessia e schizofrenia aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Can Med Assoc Journal Jan 1948; 58(1): 22–25. THE TREATMENT OF CERTAIN PSYCHONEUROSES BY MODIFIED INSULIN THERAPY* M. Carnat, M.D., F. J. Edwards, M.D. and Elizabeth I. Fletcher, B.A., Psychologist aprile ’19 The use of insulin in the treatment of psychiatric disorders is not new. As early as 1923 it was noted that the mental status of diabetics,with depressive features, improved with insulin. Insulin in coma doses was first used in the treatment of psychotics by Sakel in 1935. This form of therapy was rapidly taken up by mental institutions. In the present article we are not interested in coma doses of insulini but rather sub-coma doses or modified insulin. 1. A large group of psychiatric patients was treated with modified insulin therapy as an adjuvant measure to psychotherapy. Most of these were cases of psychoneurosis- anxiety state. The average age was 31 years, the average duration of frank symptoms was 27 months. 2. 60.3%o of all our cases showed a very definite symptomatic improvement. 3. We feel, on the basis of our results and previous studies of other workers, that modified insulin therapy has a definite place in the treatment of psychoneurosis-anxiety state, more especially when acute. PASQUALE PARISE

apr. ’19 aprile ’19 1938 Cerletti presentò all’Accademia di Medicina di Roma l’elettroshock (“Un nuovo metodo di shock terapia”)) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

SAMUEL PASTER; SAUL C. HOLTZMAN Am J Psychiatry 1949;105:811-814. apr. ’19 A STUDY OF ONE THOUSAND PSYCHOTIC VETERANS TREATED WITH INSULIN AND ELECTRIC SHOCK SAMUEL PASTER; SAUL C. HOLTZMAN Am J Psychiatry 1949;105:811-814. Abstract l. One thousand psychotic veterans were given electric shock therapy, insulin shock therapy, or a combination of the two in sequence following a period of observation during which they had revealed no tendency toward spontaneous improvement.2. The large percentage of social recoveries obtained in this group testifies amply to the efficacy of the shock therapies in the treatment of functional psychotic reactions incurred in wartime.3. The therapeutic superiority of insulin shock is revealed in the greater number of social recoveries obtained both when it is used alone and following unsuccessful treatment with electric shock. Insulin is definitely more effective than electric shock in the treatment of paranoid and catatonic schizophrenia. The remissions attained from insulin treatment are more lasting.4. Psychotic reactions precipitated under the stress of combat which had not improved spontaneously responded somewhat better to shock therapy than those patients whose psychotic reactions were precipitated under noncombat, environmental stress.5. The well-integrated prepsychotic personality proved to be of favorable prognostic significance. 6. The more favorable rate of recoveries reported in this study may be related to the fact that the veterans constituted a selected group of young men in whom the psychotic reactions were precipitated under great emotional stress aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Trefina Inca, 300 a.C. Ensisheim Skull, 5100 a.C. aprile ’19 PASQUALE PARISE Trefina Inca, 300 a.C. Ensisheim Skull, 5100 a.C.

Psicochirurgia apr. ’19 1936 Antonio Egas Moniz presentò i suoi primi risultati su 20 pz sottoposti a lobotomia (su 20 pz operati 7 erano ‘guariti’, 8 avevano manifestato qualche miglioramento e 5 non avevano avuto alcun cambiamento) aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

03/04/2019 In 1937, over 400,000 patients lived in approximately 477 American psychiatric institutions. Over half of the hospital beds in the United States were used by psychiatric patients, and by the 1940s, US$1.5 billion was required to treat mental illness. Thus, mental illness was regarded as a great burden to society, and the lobotomy provided a way of relieving the heavy costs of the asylums. John Fulton predicted that the use of the lobotomy would save Americans US$1 million per day in taxes to fund psychiatric institutions Freeman W. 1948 In 1937, over 400,000 patients lived in approximately 477 American psychiatric institutions. Over half of the hospital beds in the United States were used by psychiatric patients, and by the 1940s, US$1.5 billion was required to treat mental illness. Pasquale Parise

apr. ’19 Psicochirurgia aprile ’19 Tra i primi anni ’40 e la metà degli anni ‘60 Walter Freeman praticò la lobotomia a più di 3000 pz in 23 stati americani, rendendo la pratica ambulatoriale. Attraverso l’uso dell’orbitoclasto veniva praticato un forame nella parete superiore dell’orbita e da qui si aggrediva il lobo frontale (lobotomia transorbitaria) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

British Journal of Mental Science (British Journal of Psychiatry) apr. ’19 British Journal of Mental Science (British Journal of Psychiatry) - 1930 5/39 articoli riguardavano il trattamento - 1935 solo 3 articoli sul trattamento - 1940 24/56 sul trattamento (coma insulinico e shock) - 1960 57/145 trattamento (45 trattamento farmacologico) aprile ’19 PASQUALE PARISE Moncrieff, 1999 Pasquale Parise

apr. ’19 aprile ’19 ’The peace and quiet of a mental hospital, the orderliness and discipline, the tolerant and understanding attitude of those in charge and the simplification of life, may at once produce a most gratifying change.’ PASQUALE PARISE Henderson and Gillespie’s Textbook of Psychiatry, 1927 Pasquale Parise

SPECIFICITÀ DELLE TERAPIE PSICHIATRICHE apr. ’19 SPECIFICITÀ DELLE TERAPIE PSICHIATRICHE aprile ’19 “..non esistono forme specifiche di terapia” (Textbook of Psychiatry, Henderson & Gillespie, 1927, su psicosi maniaco- depressiva) “l’attuale prospettiva sulla depressione è stata trasformata dall’introduzione dei trattamenti di ‘shock, dapprima con il metodo del cardiazol e ora con l’elettricità’” (T.P., 1944) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

SPECIFICITÀ DELLE TERAPIE PSICHIATRICHE apr. ’19 aprile ’19 “il trattamento ipoglicemico tocca in maniera evidente le basi fisiche della schizofrenia più strettamente di qualsiasi altro trattamento fisico precedente…” (Clinical Psychiatry, Mayer-Gross et al, I ed. 1954) “E’ chiaro che i farmaci fenotiazinici non possono essere considerati come terapie meramente sintomatiche..e che raggiungono il meccanismo della malattia stessa molto più di qualsiasi altra procedura applicata sinora” (C.P., II ed, 1960) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

SPECIFICITÀ DELLE TERAPIE PSICHIATRICHE aprile ’19 “i nuovi farmaci tranquillanti sembrano avere un’azione specifca (distinct effect) nel ridurre la forza dei deliri e delle allucinazioni degli psicotici” (T.P., 1962) “le fenotiazine dovrebbero essere considerate come farmaci “anti-schizofrenici” in senso lato (broad sense)” (NIMH, 1964) PASQUALE PARISE

1969 “DIAGNOSIS AND DRUG TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS” D 1969 “DIAGNOSIS AND DRUG TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS” D.KLEIN & J.DAVIS aprile ’19 “La dicotomia tra professionisti medici e non medici non rende giustizia delle difficoltà della scena terapeutica. I medici sono divisi in due campi contrapposti: quello analitico e psicologico vs quello organicista e direttivo. Il primo gruppo ha sviluppato un’idealogia che rifiuta l’uso di trattamenti organici e metodi direttivi ritenendoli solitamente inefficaci, al meglio sintomatici, e distruttivi del potenziale di crescita dei pazienti incoraggiando una dipendenza patologica… Il gruppo direttivo e organicista, d’altra parte, enfatizza i trattamenti di breve termine e la risoluzione dei sintomi, deridendo o non prendendo in considerazione la risoluzione dei conflitti intrapsichici o concetti quali maturità del paziente.” PASQUALE PARISE

apr. ’19 1969 “DIAGNOSIS AND DRUG TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS” D.KLEIN & J.DAVIS aprile ’19 “Sfortunatamente i contributi positivi di entrambi i gruppi sono stati oscurati dalla loro rispettiva attitudine biofobica e psicofobica. Si potrebbe speculare che la feroce aderenza di ciascun gruppo al proprio metodo davanti alla significativa mancanza di studi comparativi sistematici, deponga per una profonda insicurezza verso il valore delle proprie procedure, portate avanti da un evangelismo compensatorio. Possiamo considerarci fortunati nelle stare entrando in un periodo nel quale gli studi comparativi diventeranno gli standard per le decisioni terapeutiche.” PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Fenotiazine apr. ’19 aprile ’19 Alla fine degli anni ’30 venne sintetizzata, nei laboratori della Rhone-Poulenc, la prometazina. Negli anni ’50 Laborit usava la prometazina e un derivato, la clorpromazina, per prevenire lo shock post-operatorio.Fu lui a notare l’induzione di una strana “quiete euforica” in questi pazienti Nel 1952 usciva il primo articolo, a firma di Laborit, che descriveva gli effetti della clorpromazina su pazienti anestetizzati e ne veniva consigliato l’uso in psichiatria. Sempre nel ’52 uscì un primo studio, effettuato all’Ospedale St.Anne di Parigi da Delay e Deniker, sull’uso della clorpromazina in pazienti psichiatrici (maniacali, melanconici, schizofrenici) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Fenotiazine Nel 1952 in Francia vennero usati 428 kg di clorpromazina apr. ’19 Nel 1952 in Francia vennero usati 428 kg di clorpromazina Nel 1953 75.127 Nel 1954 246.432 Nel 1957 i kg superarono il milione aprile ’19 PASQUALE PARISE Swazey, 1970 Fino al 1964 50.000.000 di persone erano state trattate con la clorpromazina Pasquale Parise

apr. ’19 Una descrizione dei primi malati curati con la clorpromazina al St-Anne diceva: “liberati dalle camicie di forza e dalle stanze d’isolamento, critici dei passati deliri, discutevano pacatamente…” Una battuta di quel periodo al St.Anne era che l’efficacia della clorpromazina si poteva misurare in decibel aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

FENOTIAZINE apr. ’19 aprile ’19 Negli stessi anni veniva immesso nel mercato americano la reserpina (Serpasil), alcaloide derivato dalla Rauwolfia Serpentina Dopo lunghi dibattiti la clorpromazina fu riconosciuta più efficace, e soprattutto più sicura della reserpina, che induceva grave ipotensione, depressione e ideazione e comportamenti suicidari. PASQUALE PARISE Pasquale Parise

BUTIRROFENONI 1958 Nascita dell’aloperidolo apr. ’19 1958 Nascita dell’aloperidolo aprile ’19 Nei primi anni ’50 Paul Jansen, lavorando su un analgesico oppioide usato nella terapia del dolore, la petidina, sintetizzò la norpetidina, un butirrofenone invece che un oppioide, che oltre all’effetto analgesico aveva un’azione molto simile a quella della clorpromazina (sperimentalmente era in grado di contrastare nel ratto gli effetti locomotori e le stereotipie indotte dall’amfetamina). Nel tentativo di modificare la struttura della norpetidina, accentuandone le proprietà amfetamino-antagoniste, nacque nel 1958, l’ aloperidolo. Questa molecola non aveva più azione analgesica ma notevole azione antipsicotica a dosi decine di volte inferiore a quella della clorpromazina PASQUALE PARISE Pasquale Parise

IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA apr. ’19 IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA aprile ’19 Viene formulata già negli anni ‘60 e si basa essenzialmente su due osservazioni: le sostanze e le patologie che determinano un aumento della trasmissione dopaminergica erano associate ai sintomi produttivi della malattia i farmaci che bloccano la trasmissione dopaminergica riducono la sintomatologia produttiva PASQUALE PARISE Pasquale Parise

SISTEMA DELLA DOPAMINA apr. ’19 aprile ’19 La dopamina (DA) rappresenta più della metà del contenuto di catecolamine del cervello. La DA è implicata nei meccanismi neuronali che controllano la gratificazione, l’apprendimento, il controllo e la coordinazione neuromotoria. La trasmissione dopaminergica sembra avere un ruolo essenziale nella fisiopatologia dei disturbi affettivi e dei comportamenti d’abuso, oltre che nella sintomatologia delle psicosi. PASQUALE PARISE ch Pasquale Parise

SISTEMA DELLA DOPAMINA apr. ’19 SISTEMA DELLA DOPAMINA aprile ’19 Contrariamente ai neuroni della 5-HT e della NA che danno origine a proiezioni più diffuse, i neuroni della DA costituiscono circuiti più distinti tra loro con proiezioni più specifiche PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Le vie dopaminergiche apr. ’19 aprile ’19 Vie nigrostriatali: dalla substanzia nigra del mesencefalo inviano proiezioni ai nuclei del caudato e del putamen Vie mesolimbiche: dall’area tegmentale ventrale del mesencefalo al sistema limbico (n.accumbens, amigdala, ippocampo, corteccia anteriore del cingolo) Vie mesocorticali: dall’area tegmentale ventrale del mesencefalo alla corteccia prefrontale (frontale) Vie tubero-infundibolari: dal nucleo infundibolare dell’ipotalamo, attraverso un sistema portale, la DA raggiunge l’ipofisi dove inibisce la produzione di prolattina PASQUALE PARISE Pasquale Parise

aprile ’19 PASQUALE PARISE

Via Nigrostriatale aprile ’19 PASQUALE PARISE

Vie Mesolimbiche e Mesocorticali aprile ’19 PASQUALE PARISE

DOPAMINA E RECETTORI Esistono 2 famiglie di recettori DA: apr. ’19 DOPAMINA E RECETTORI aprile ’19 Esistono 2 famiglie di recettori DA: la famiglia dei recettori D1 comprende i recettori D1 e D5 la famiglia dei recetori D2 comprende i recettori D2, D3 e D4 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Recettori D1 e D2 aprile ’19 PASQUALE PARISE

Dopamina e Recettori apr. ’19 I recettori D1 sono moderatamente diffusi nelle aree corticali ma localizzati soprattutto in corteccia prefrontale (che contiene soprattutto recettori D1), oltre che nello striato, n.accumbens, amigdala e a livello dei fasci nigrostriatali, mesocorticali e mesolimbici. Hanno invece una bassa concentrazione a livello dell’ippocampo, talamo, ipotalamo e cervelletto. Sono prevalentemente post-sinaptici. La loro stimolazione, nei primati, si è vista essere collegata a funzioni cognitive superiori come la working memory, e sembrano sregolati nei pz schizofrenici aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Funzioni della Corteccia Prefrontale aprile ’19 Working Memory (“mental sketch pad”) Cross-temporal mediation Regolazione dell’attenzione top-down Metacognizione e Insight Capacità di Foresight soppressione delle interferenze set-shifting mantenimento dell’attenzione PASQUALE PARISE

Encephale. 2008 Jun;34(3):289-98. doi: 10.1016/j.encep.2006.12.008. Epub 2007 Oct 24. [Working memory in schizophrenia: a review]. Kebir O, Tabbane K. INTRODUCTION: Working memory refers to a limited capacity system for temporary storage and processing of information that is known to depend on the integrity of the prefrontal cortex. It has been classically described as composed of a "central executive" that performs control, selection and planning functions, and two "slave" systems: on the one hand, the phonological loop that holds verbal, speech-based representations, and on the other hand, the visuospatial sketchpad that manipulates spatial and object visual representations. LITERATURE FINDINGS: Studies in schizophrenia have used different tasks that tap different processes within the working memory. Despite the variety of measures, there is solid neuropsychological evidence that patients with schizophrenia demonstrate deficits in all subsystems of working memory. Several studies have shown no correlations between working memory deficits and age, gender, premorbid IQ, duration of disease or positive syndrome, but a correlation has been found with a low-educational level, and negative and disorganization symptoms. Neuroimaging studies have provided evidence of an involvement of the dorsolateral-prefrontal cortex during working memory performance. Many studies have demonstrated a functional deficit in this area. However, several recent studies have reported either equal or increased activation of the dorsolateral-prefrontal cortex in schizophrenia during working memory performance. Working memory deficits are present early in the course of schizophrenia and they have been shown to be consistently associated with reduced levels of elementary social skills and learning capacity. Unaffected relatives of individuals with schizophrenia and individuals diagnosed with schizotypal personality demonstrate deficits in tasks designed to measure working memory function. Working memory dysfunctions might be suitable candidate markers for vulnerability. Certain executive sub-processes seem to be the most heritable component of the working memory. Working memory deficits in schizophrenia may benefit from specific stimulation of receptors such as the dopaminergic D1 receptor, adrenergic alpha-2A receptor or nicotinic receptors. Few studies on the effect of antipsychotic medication on working memory in schizophrenia have been carried out and their results are highly variable. Atypical antipsychotic drugs, notably risperidone, have appeared to improve performance in working memory tasks. Cognitive exercises can improve working memory with a six-month persistent effect.

Prefrontal dopamine D1 receptors and working memory in schizophrenia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):634-647 Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Okubo Y, Suhara T et al J Neurosci. 2002 May 1;22(9):3708-19. Prefrontal dopamine D1 receptors and working memory in schizophrenia. Abi-Dargham A et al Int J Dev Neurosci. 2011 Feb 21 Prefrontal cortical network connections: key site of vulnerability in stress and schizophrenia. Arnsten AF Psychopharmacology (Berl). 2010 Jun;210(3):407-18 Amelioration of ketamine-induced working memory deficits by dopamine D1 receptor agonists. Roberts BM, Seymour PA et al Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) Functional significance of central D1 receptors in cognition H.Takahashi, M. Yamada, and T. Suhara apr. ’19 aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

RECETTORE D1 E CORTECCIA PREFRONTALE Il recettore D1 ha un’azione di regolazione fine dell’attività della corteccia prefrontale: la sua stimolazione, attraverso un aumento dell’AMPc, determina una riduzione della connettività del network neuronale (Dynamic Network Connectivity), come se dovesse ridurre il rumore di fondo per permettere di lavorare meglio su stimoli selezionati. Quando questa stimolazione è insufficiente si ha un aumento di questo rumore di fondo (che può essere utile in quelle condizioni dove è richiesto un allargamento del campo percettivo), mentre quando la stimolazione è eccessiva si ha una completa disconnessione del network della PFC, come avviene ad es. nelle situazioni di forte stress dove il controllo viene invece passato ad aree più istintive ed emozionali come amigdala e gangli della base aprile ’19 PASQUALE PARISE (Vijayraghavan et al., 2007; Arnsten, 2011) Pasquale Parise

Arnsten, 2011

Un elemento fondamentale per comprendere la concettualizzazione della working memory è la funzione di mantenere e manipolare l’informazione per un breve lasso di tempo in assenza di uno stimolo sensoriale. Il mantenimento dell’informazione è visto come risultante di processi tipici della WM come l’attenzione selettiva che opera sullo stimolo sensoriale e sulle rappresentazioni correlate alla LTM

the encoding of information into working memory results from interactions among selective attention processes and perceptual object representations that trigger related LTM object representations… when the perceptual input no longer is present, sustained attention along with a rehearsal process is crucial for maintaining the information in working memory Eriksson J et al, 2015

Il concetto di WM implica l’uso dell’informazione finalizzato ad uno scopo (goal) e all’esecuzione di un compito, e non va confusa con la memoria a breve termine (STM), che non ha funzioni di controllo ed esecutive sull’azione. Esitono diversi modelli che corrispono a diverse prospettive sulla natura e le funzioni della WM. Uno dei più accreditati modelli cognitivi di WM è quello di Baddeley e Hitch

Modello di Baddeley e Hitch The multi-store model includes a “central executive” that controls and coordinates information flow in and out of dedicated working memory stores: the phonological loop, the visuospatial sketchpad, and the episodic buffer This model support a separation of executive and storage mechanisms, and of verbal and visuospatial storage. Baddeley, 1974-2012

Modelli più recenti, basati su nuove evidenze neurofisiologiche, mostrano come le regioni cerebrali implicate in attività di WM non sono soltanto quelle dalla PFC, ma ci sia una sovrapposizione con regioni coinvolte con la percezione e la memoria a lungo termine (PPC, MTL, gangli della base (striato), ippocampo) MTL, lobo temporale mediale Eriksson J et al, 2015

Int J Psychophysiol. 2006 May;60(2):125-32. Epub 2006 Apr 19. The cognit: a network model of cortical representation. Fuster JM1. UCLA Neuropsychiatric Institute, Los Angeles, California 90095-1759, USA. Joaquin@ucla.edu Abstract The prevalent concept in modular models is that there are discrete cortical domains dedicated more or less exclusively to such cognitive functions as visual discrimination, language, spatial attention, face recognition, motor programming, memory retrieval, and working memory. Most of these models have failed or languished for lack of conclusive evidence. In their stead, network models are emerging as more suitable and productive alternatives. Network models are predicated on the basic tenet that cognitive representations consist of widely distributed networks of cortical neurons. Cognitive functions, namely perception, attention, memory, language, and intelligence, consist of neural transactions within and between these networks. The present model postulates that memory and knowledge are represented by distributed, interactive, and overlapping networks of neurons in association cortex. Such networks, named cognits, constitute the basic units of memory or knowledge. The association cortex of posterior-post-rolandic-regions contains perceptual cognits: cognitive networks made of neurons associated by information acquired through the senses. Conversely, frontal association cortex contains executive cognits, made of neurons associated by information related to action. In both posterior and frontal cortex, cognits are hierarchically organized. At the bottom of that organization-that is, in parasensory and premotor cortex-cognits are small and relatively simple, representing simple percepts or motor acts. At the top of the organization-in temporo-parietal and prefrontal cortex- cognits are wider and represent complex and abstract information of perceptual or executive character. Posterior and frontal networks are associated by long reciprocal cortico-cortical connections. These connections support the dynamics of the perception- action cycle in sequential behavior, speech, and reasoning.

Il concetto di network corticale diffuso rappresenta la base epistemologica (epistemological floor) per la comprensione della WM. Questo modello stabilisce che la memoria e la conoscenza consistono di networks corticali su larga- scala, che a loro volta comprendono un’ampia rete di networks minori distribuiti, sovrapposti e interattivi, definiti “cognits” I cognits sono costituiti da raggruppamenti di neuroni sparsi associati sinapticamente dall’esperienza (life experience). Ciascuna cognits rappresenta un item di memoria o conoscenza Fuster JM, 2012

Il concetto di cognit di J. Fuster Nel loro stato latente, i cognits ‘incarnano’ (embodied) le connessioni corticali alle quali l’esperienza ha dato forma (uniquely sculpted in each individual by experience). Nel loro stato attivo, essi costituiscono i componenti costitutivi dei networks coinvolti nei vari atti cognitivi. Quindi l’attivazione di un cognit si può considerare come un meccanismo basico che permette che pezzi di memoria e conoscenza vengano utilizzati nelle funzioni cognitive. Fuster JM, 2012

Il concetto di cognit di J. Fuster A cognit is a unit of memory or knowledge made of a network of synaptically associated cortical neurons. The neurons may be situated within a single cortical area, or dispersed across several contiguous or noncontiguous areas.

I confini corticali di un cognit sono diffusi e caratterizzati da associazioni neuronali deboli. La forza e l’attivazione di un cognit sono soggette a continue modifiche in virtù dei cambiamenti nella disposizione delle sinapsi tra i suoi neuroni costituenti. Questi cambiamenti sono il prodotto di nuove esperienze, apprendimento, mancato utilizzo, età e ricombinazioni associative tra altri cognits.

Cognits e Working Memory cognits overlap with one another and share nodes of association that represent common features of perception, memory and knowledge the cognit is constantly changing as a result of spontaneous or induced alteration of its synaptic connectivity. Fuster J, 2012

Cognits are essential for both perception and memory, two closely interdependent cognitive functions…because both perceiving and remembering are cognit-based.

Cognits e Working Memory Cognits are formed in bottom-up fashion from sensory input in perception. Once formed, they function as memory to guide new perception and new memory formation in top-down fashion. Cognits not only serve the acquisition and storage of information, but also the utilization of that information in our interactions with the world. Fuster J, 2012

The hippocampus, through mechanisms that are still poorly understood, plays a decisive role in the formation and re-formation of cognits in the cerebral cortex, but the cortical distribution of cognits, and the retrieval of information from them, are largely independent of the hippocampus Retrieval = recupero

Cognits e Working Memory La working memory rappresenta la capacità di ritenzione temporanea di un item d’informazione nella prospettiva del raggiungimento di un obiettivo La WM ha due limiti temporali, uno nel recente passato (l’informazione che deve essere trattenuta) e l’altro nel futuro prossimo (l’azione conseguente). La WM media la contingenza cross-temporale, sia logica che comportamentale, tra i due momenti. Perciò la WM ha una funzione retrospettiva di ritenzione e una funzione prospettiva di anticipazione e preparazione per l’azione che si è in procinto di compiere. We propose that both the retrospective and prospective functions of WM are embodied in active cognits. Fustner J, 2012

Cognits e Working Memory Una volta attivato un cognit si lega a raggruppamenti neuronali della corteccia che presentano differenti caratteristiche percettive e/o motorie nei loro networks. Una estensione di questo postulato è che ciascun cognit attivato oscilla ad una data “frequenza vincolante” (binding frequency) La natura temporale della working memory fa si che essa medi le contingenze della percezione e dell’azione, e che i cognits leghino i contenuti di WM nel tempo fino al raggiungimento dell’obiettivo. Fuster, 2012

Working memory e Schizofrenia The cognitive deficits of schizophrenia involve profound dysfunction of the dlPFC, including deficits in working memory (Weinberger et al. 1986; Park and Holzman 1992; Barch et al. 2001; Keefe et al. 2006; Barch and Ceaser 2012). fMRI studies had also shown that working memory deficits and reduced activation of the dlPFC correlate with symptoms of thought disorder in patients with schizophrenia, thus linking cognitive impairment to a classic symptom of the illness (Arnsten, 2011) Goldman-Rakic had predicted this finding in her earlier writings (Goldman-Rakic 1991), saying “a defect in working memory may be the fundamental impairment leading to schizophrenic thought disorder”

RECETTORE D1 E SCHIZOFRENIA apr. ’19 aprile ’19 Il recettore D1 nei pazienti schizofrenici avrebbe un più ristretto funzionamento a U invertita, con un range di modulazione ottimale molto più limitato e una notevolmente maggiore sensibilità allo stress. PASQUALE PARISE (Arnsten et al, 2011) Pasquale Parise

DOPAMINA E RECETTORI apr. ’19 aprile ’19 I recettori D2 sono presenti in elevate concentrazioni principalmente nei nuclei dello striato, n. accumbens e substanzia nigra, ma li troviamo anche nella regione dell’amigdala e dell’ippocampo (sono quelli presenti sul soma e le terminazioni assoniche dove agiscono da autorecettori con funzioni regolatorie sul firing neuronale, oltre che post-sinaptici) I recettori D3 e D5 sono espressi sui neuroni del sistema limbico (n.accumbens e ippocampo) e i D4 in corteccia prefrontale e nel mesencefalo, ma sono abbastanza ridotti come numero PASQUALE PARISE Pasquale Parise

RECETTORE D2 E SCHIZOFRENIA apr. ’19 aprile ’19 I recettori D2 sono stati i primi ad essere messi in relazione con l’azione antipsicotica dei farmaci neurolettici, che per più di 20 anni vennero pertanto identificati come ‘bloccanti D2’ PASQUALE PARISE Creese I, Burt DR, Snyder SH. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science, 1976 Seeman P, Lee T, Chau-Wong M, Wong K. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature, 1976 Carlsson A. Does dopamine play a role in schizophrenia? Psychol Med, 1977 Pasquale Parise

LIMITI DELLA IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA apr. ’19 LIMITI DELLA IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA aprile ’19 L’effetto antipsicotico deliriolitico dei farmaci bloccanti D2 non è sempre immediato, ma a volte inizia a manifestarsi dopo 10-15gg Esiste una percentuale di pazienti che non risponde al trattamento con bloccanti D2 I sintomi negativi della schizofrenia (quelli deficitari) non rispondono ai bloccanti D2 anzi vengono peggiorati da questo tipo di farmaci PASQUALE PARISE Pasquale Parise

EFFETTI COLLATERALI DEI BLOCCANTI D2 apr. ’19 EFFETTI COLLATERALI DEI BLOCCANTI D2 aprile ’19 Effetti neurologici: distonia acuta (contrazione muscolare prolungata, a volte con assunzione di posture anormali e bizzarre (distonia del tronco, del collo, movimenti oculogiri, ecc) parkinsonismo acatisia (iperattività motoria afinalistica localizzata soprattutto agli arti inferiori) discinesia tardiva (movimenti involontari, discinesie, tremori che si manifestano generalmente a livello facio-bucco-linguale più di frequente, del tronco o del collo o degli arti meno frequentemente) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Distonie aprile ’19 PASQUALE PARISE

Acatisia aprile ’19 PASQUALE PARISE

apr. ’19 Parkinsonismo aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Discinesia Tardiva aprile ’19 PASQUALE PARISE

Effetti collaterali dei bloccanti D2 apr. ’19 aprile ’19 Effetti neurologici epilessia (rischio maggiore con le fenotiazine, minore con i butirrofenoni) sindrome maligna da neurolettici ( rigidità muscolare prevalentemente di tipo extrapiramidale, manifestazioni catatoniche, compromissione dello stato di coscienza, iperpiressia, ↑ delle CPK, delle LDH e leucocitosi) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

EFFETTI COLLATERALI DEI BLOCCANTI D2 apr. ’19 EFFETTI COLLATERALI DEI BLOCCANTI D2 aprile ’19 Effetti cardiovascolari: ipotensione ortostatica, allungamento dell’intervallo QT (rischio di torsione di punta, più alto con le fenotiazine), appiattimento dell’onda T, depressione del tratto ST) Effetti ematologici: neutropenia o agranulocitosi (abbastanza rari, praticamente sconosciuti con aloperidolo) Effetti sessuali: eiaculazione, potenza, libido Effetti endocrini: iperprolattinemia, amenorrea Effetti sul peso corporeo: quasi tutti danno aumento ponderale PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Antipsicotici Atipici aprile ’19 PASQUALE PARISE

Antipsicotici Atipici apr. ’19 Hanno proprietà farmacologiche di blocco dei recettori 5-HT2 e D2 Causano meno effetti collaterali extrapiramidali Hanno un’azione sui sintomi positivi di efficacia analoga a quella degli antipsicotici classici Hanno una maggiore efficacia sui sintomi negativi della schizofrenia Hanno un legame con il recettore D2 più debole e una maggiore velocità di dissociazione aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ANTIPSICOTICI ATIPICI apr. ’19 aprile ’19 Il blocco dei recettori D2 della via dopaminergica mesocorticale si pensa aggravi la sintomatologia negativa della schizofrenia Il blocco dei recettori D2 della via nigrostriatale è responsabile del parkinsonismo e di altri effetti neurologici indotti dai NL tradizionali la serotonina sembrerebbe svolgere un’azione inibitoria sulle vie dopaminergiche nigrostriatali e mesocorticali PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ANTIPSICOTICI ATIPICI apr. ’19 L’antagonismo dei recettori 5-HT2a sembrerebbe migliorare la trasmissione dopaminergica a livello mesocorticale e nigrostriatale, mentre avrebbe un’azione inibitoria su quella mesolimbica Anche il blocco del recettore 5-HT2c sembrerebbe influire sull’effetto antipsicotico. Ci sono evidenze che un blocco dei 5-HT2a e dei 5-HT2c sia più efficace nell’aumentare il rilascio di Da in corteccia frontale L’agonismo verso il recettore 5-HT1a incrementa la trasmissione dopaminergica nella neo-corteccia e nello striato aprile ’19 PASQUALE PARISE Meltzer, HY, 2003 Pasquale Parise

ANTIPSICOTICI ATIPICI aprile ’19 un’altra differenza tra AP tradizionali ed AP "atipici" sembrerebbe risiedere nel tipo di legame con il recettore D2: mentre infatti gli AP tradizionali hanno un legame con il recettore più forte di quello della dopamina, gli antipsicotici "atipici" (alcuni) mostrano un legame più debole, con una costante di dissociazione maggiore della dopamina stessa (“fast-off D2” theory) (clozapina e quetiapina) PASQUALE PARISE Kapur, S, Seeman, P, 2001

CARATTERISTICHE ANTIPSICOTICI ATIPICI aprile ’19 Più alta frequenza di responders Maggiore efficacia in pazienti refrattari Più basso rischio suicidario Migliore capacità funzionale Miglioramento nella QL (quality of life) Profilo farmacoeconomico favorevole Profilo di effetti avversi più favorevole PASQUALE PARISE Horaceck, 2006 Il quadro è veramente così roseo?

Neuropsychobiology. 2008;57(1-2):80-7. Epub 2008 Jun 2. apr. ’19 Neuropsychobiology. 2008;57(1-2):80-7. Epub 2008 Jun 2. Typical and atypical antipsychotics--the misleading dichotomy. Results from the Working Group 'Drugs in Psychiatry' (AGATE). Fischer-Barnicol D, Lanquillon S, Haen E, Zofel P, Koch HJ, Dose M, Klein HE; Working Group 'Drugs in Psychiatry'. OBJECTIVE 1) To investigate the risk of extrapyramidal motor side effects (EPS) associated with the prescription of different antipsychotics under naturalistic treatment conditions; (2) to test the rationale of the terms 'typical' and 'atypical' based on EPS rates. MAIN OUTCOME MEASURES: Co-medication with the anticholinergic biperiden was used as an index of EPS. RESULTS: Groups of 'typical' and 'atypical' antipsychotics were not homogeneous in their EPS rates, and showed wide variation within each group. Nor did the frequency of EPS allow a clear distinction between the groups. There were 2 reasons for this: first, EPS rates rose continuously over the whole spectrum of drugs under study, and therefore precluded the definition of a cut-off score; second, there was considerable overlap between the 2 groups as EPS rates of various 'atypicals' (e.g. amisulpride, risperidone and zotepine) did not differ from some 'typical' substances (e.g. fluphenazine), while one 'typical' antipsychotic (perazine) even had a lower EPS risk than most 'atypicals'. CONCLUSIONS: The odds of inducing EPS are not distinguishable between 'typical' and 'atypical' antipsychotics as EPS rates rise on continuous scale throughout both classes. We propose dropping the categorization of antipsychotics as 'typical' and 'atypical' and instead using risk estimates like number needed to harm for EPS to help in benefit/risk considerations for antipsychotic treatment. aprile ’19 Studio in 20 cliniche della Baviera su 6000 pz PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Br J Psychiatry. 2010 Jun;196(6):434-9. Efficacy of atypical v. typical antipsychotics in the treatment of early psychosis: meta-analysis. Crossley NA, Constante M, McGuire P, Power P. Division of Psychological Medicine,Institute of Psychiatry, London METHOD: Meta-analyses of randomised controlled trials in the early phase of psychosis, looking at long-term discontinuation rates, short-term symptom changes, weight gain and extrapyramidal side-effects. Trials were identified using a combination of electronic (Cochrane Central, EMBASE, MEDLINE and PsycINFO) and manual searches. RESULTS: Fifteen randomised controlled trials with a total of 2522 participants were included. No significant differences between atypical and typical drugs were found for discontinuation rates (odds ratio (OR) = 0.7, 95% CI 0.4 to 1.2) or effect on symptoms (standardised mean difference (SMD) = -0.1, 95% CI -0.2 to 0.02). Participants on atypical antipsychotics gained 2.1 kg (95% CI 0.1 to 4.1) more weight than those on typicals, whereas those on typicals experienced more extrapyramidal side-effects (SMD = -0.4, 95% CI -0.5 to - 0.2). CONCLUSIONS: There was no evidence for differences in efficacy between atypical and typical antipsychotics, but there was a clear difference in the side-effect profile aprile ’19 PASQUALE PARISE

Linee guida NICE per il trattamento di un primo episodio psicotico 1.3.5 Choice of antipsychotic medication 1.3.5.1 The choice of antipsychotic medication should be made by the service user and healthcare professional together, taking into account the views of the carer if the service user agrees. Provide information and discuss the likely benefits and possible side effects of each drug, including: metabolic (including weight gain and diabetes) extrapyramidal (including akathisia, dyskinesia and dystonia) cardiovascular (including prolonging the QT interval) hormonal (including increasing plasma prolactin) other (including unpleasant subjective experiences). [2009; amended 2014]

SEVERE MENTAL ILLNESS E MALATTIE FISICHE aprile ’19 I pz SMI hanno dei tassi di mortalità fino a 3 volte più alti della popolazione generale, e questo riduce le loro aspettative di vita dai 15 ai 30 anni. Circa il 60% di questa maggiore mortalità è dovuto a malattie fisiche quali l’obesità, la sindrome metabolica, il diabete mellito, le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, le morti improvvise. Molte di queste patologie sono correlate all’uso di psicofarmaci. Lancet, 2009 PASQUALE PARISE Hennekens, CH et al, 2005 Newcomer, JW, 2007

apr. ’19 OBESITA’ aprile ’19 I pz con Schizofrenia hanno un rischio relativo di sviluppare obesità che va da 2,8 a 3,5 (in termini di BMI ≥ 30 o WC ≥ 94cm U, 80cm D) mentre quelli con Depressione o Disturbo Bipolare da 1,2 a 1,5. I farmaci maggiormente implicati con un aumentato rischio di obesità sono la clozapina e l’olanzapina, rischio intermedio per quetiapina e risperidone PASQUALE PARISE Casey, DE, 2004 Pasquale Parise

SINDROME METABOLICA aprile ’19 La Sindrome Metabolica rappresenta un cluster di anomalie fisiche, di incerta definizione, che conferiscono un rischio aumentato da 3 a 6 volte di mortalità cardiovascolare. Nei pz schizofrenici la SM è presente dal 40% al 68%. Nei bipolari tra il 20 e il 30% e negli schizoaffettivi per il 42%. PASQUALE PARISE De Hert M, Correl CU et al, 2011

Criteri diagnostici per la Sindrome Metabolica apr. ’19 aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

aprile ’19 PASQUALE PARISE

ANTIPSICOTICI ATIPICI E SINDROME METABOLICA apr. ’19 ANTIPSICOTICI ATIPICI E SINDROME METABOLICA aprile ’19 The relevance of antipsychotic related weight gain was highlighted by data suggesting that severely mentally ill patients die on average 25 years earlier than the general population, and that this is predominantly due to premature cardiovascular and cerebrovascular mortality , both of which are related to weight gain, obesity and associated metabolic abnormalities. Confronto tra popolazione psichiatrica e popolazione normale in 8 stati USA tra il 1997 e il 2000 PASQUALE PARISE Colton CW, Manderscheid RW. Congruencies in increased mortality rates, years of potential life lost, and causes of death among public mental health clients in eight states. 2006 Pasquale Parise

DIABETE MELLITO La prevalenza di Diabete Mellito nei pz SMI è da 2 a 3 volte più alta se comparata con la popolazione generale Le ragioni di questo aumentato rischio di DM sembrano essere multifattoriali (vanno da fattori genetici allo stile di vita a specifici effetti del trattamento) Gli Antipsicotici Atipici sembrano avere un maggior rischio di indurre DM rispetto agli antipsicotici tradizionali (RR 1,3) aprile ’19 PASQUALE PARISE (Smith M et al, 2008)

apr. ’19 aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

SONO GLI ANTIPSICOTICI DETERMINANTI NELL’INSORGENZA DI DM IN SMI ? apr. ’19 aprile ’19 PASQUALE PARISE Questa è una review sistematica di 22 studi prospettici Pasquale Parise

Aumento ponderale farmaci psicotropi aprile ’19 PASQUALE PARISE

Il paziente psichiatrico e le cure mediche apr. ’19 World Psychiatry. 2011 Feb;10(1):52-77. Physical illness in patients with severe mental disorders. I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care. DE Hert M, Correll CU, et al Abstract The lifespan of people with severe mental illness (SMI) is shorter compared to the general population. This excess mortality is mainly due to physical illness. We report prevalence rates of different physical illnesses as well as important individual lifestyle choices, side effects of psychotropic treatment and disparities in health care access, utilization and provision that contribute to these poor physical health outcomes. We searched MEDLINE (1966 - August 2010) combining the MeSH terms of schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder with the different MeSH terms of general physical disease categories to select pertinent reviews and additional relevant studies through cross-referencing to identify prevalence figures and factors contributing to the excess morbidity and mortality rates. Nutritional and metabolic diseases, cardiovascular diseases, viral diseases, respiratory tract diseases, musculoskeletal diseases, sexual dysfunction, pregnancy complications, stomatognathic diseases, and possibly obesity-related cancers are, compared to the general population, more prevalent among people with SMI. It seems that lifestyle as well as treatment specific factors account for much of the increased risk for most of these physical diseases. Moreover, there is sufficient evidence that people with SMI are less likely to receive standard levels of care for most of these diseases. Lifestyle factors, relatively easy to measure, are barely considered for screening; baseline testing of numerous important physical parameters is insufficiently performed. Besides modifiable lifestyle factors and side effects of psychotropic medications, access to and quality of health care remains to be improved for individuals with SMI aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

apr. ’19 The incidence of diabetic ketoacidosis (DKA) is nearly or more than 10-fold greater in those with schizophrenia compared to the general population Cohen D, Correll CU. Second-generation antipsychotic-associated diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis: mechanisms, predictors, and screening need. J Clin Psychiatry. 2009;70:765–766 Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM. Elevated hemoglobin A1c as a possible indicator of diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis in schizophrenia patients receiving atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2007;68:533–541 aprile ’19 PASQUALE PARISE La mortalità dei casi riportati di DKA nei pz SMI varia dal 15 al 48%, che è fino a 10 volte più alta del 4% della popolazione generale Pasquale Parise

MALATTIE CARDIOVASCOLARI aprile ’19 Le MCV causano circa 17,1 milioni di morti all’anno, il 29% delle morti totali (ma l’82% di queste morti avviene nei paesi in via di sviluppo!) La prevalenza di MCV in pz SMI è da 2 a 3 volte maggiore che nella popolazione generale, e rappresenta la più comune causa di morte Vi sono evidenze che dosi più alte di farmaci antipsicotici sono maggiormente correlate ad un maggior rischio di mortalità da malattia coronarica e accidenti cerebrovascolari PASQUALE PARISE (Osborn DP et al, 2007)

Lavoro fatto su 46136 pz contro 300426 controlli apr. ’19 aprile ’19 Il rischio di mortalità CV in pz fino a 50aa era fino a 3,2 volte maggiore PASQUALE PARISE Lavoro fatto su 46136 pz contro 300426 controlli Pasquale Parise

Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2013;2013:2474 Risk of mortality (including sudden cardiac death) and major cardiovascular events in atypical and typical antipsychotic users: a study with the general practice research database. Murray-Thomas T, Jones ME, Patel D, Brunner E, Shatapathy CC, Motsko S, Van Staa TP Objective. Antipsychotics have been associated with increased cardiac events including mortality. This study assessed cardiac events including mortality among antipsychotic users relative to nonusers. Methods. The General Practice Research Database (GPRD) was used to identify antipsychotic users, matched general population controls, and psychiatric diseased nonusers. Outcomes included cardiac mortality, sudden cardiac death (SCD), all-cause mortality (excluding suicide), coronary heart disease (CHD), and ventricular arrhythmias (VA). Sensitivity analyses were conducted for age, dose, duration, antipsychotic type, and psychiatric disease. Results. 183,392 antipsychotic users (115,491 typical and 67,901 atypical), 544,726 general population controls, and 193,920 psychiatric nonusers were identified. Nonusers with schizophrenia, dementia, or bipolar disorder had increased risks of all-cause mortality compared to general population controls, while nonusers with major depression had comparable risks. Relative to psychiatric nonusers, the adjusted relative ratios (aRR) of all-cause mortality in antipsychotic users was 1.75 (95% CI: 1.64-1.87); cardiac mortality 1.72 (95% CI: 1.42-2.07); SCD primary definition 5.76 (95% CI: 2.90-11.45); SCD secondary definition 2.15 (95% CI: 1.64-2.81); CHD 1.16 (95% CI: 0.94-1.44); and VA 1.16 (95% CI: 1.02-1.31). aRRs of the various outcomes were lower for atypical versus typical antipsychotics (all-cause mortality 0.83 (95% CI: 0.80- 0.85); cardiac mortality 0.89 (95% CI: 0.82-0.97); and SCD secondary definition 0.76 (95% CI: 0.55-1.04). Conclusions. Antipsychotic users had an increased risk of cardiac mortality, all-cause mortality, and SCD compared to a psychiatric nonuser cohort. aprile ’19 PASQUALE PARISE

Fattori di rischio modificabili per MCV in Pz Schizofrenici e Bipolari apr. ’19 aprile ’19 PASQUALE PARISE Holt RIG, Peveler RC. Diabetes and cardiovascular risk in severe mental illness: a missed opportunity and challenge for the future. Pract Diab Int. 2010;27:79–84 De Hert M, Schreurs V, Vancampfort D. Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review. World Psychiatry. 2009;8:15–22 Pasquale Parise

MORTE IMPROVVISA E PSICOCOFARMACI aprile ’19 I pz con schizofrenia hanno riportato una frequenza di morte improvvisa 3 volte superiore alla popolazione generale. Vi è un certo consenso nel ritenere valori di QTc ˃ 500ms o incrementi di 60ms rispetto al basale come fattori di rischio significativi per la torsione di punta, fibrillazione ventricolare e morte improvvisa. E’ controversa la questione se gli Atipici abbiano un maggiore o minore rischio di morte improvvisa PASQUALE PARISE Ray WA et al, 2009

aprile ’19 PASQUALE PARISE

Adv Psychiatr Treat. 2006;12:100–9 aprile ’19 PASQUALE PARISE Abdelmawla N, Mitchell AJ. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 2. Monitoring and prevention. Adv Psychiatr Treat. 2006;12:100–9

aprile ’19 PASQUALE PARISE

Antispicotici Atipici apr. ’19 Clozapina Risperidone (Paliperidone) Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Amisulpiride Ziprasidone Asenapina aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Costanti di affinità degli antipsicotici sui recettori apr. ’19 (Horaceck et al, 2006) aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise 113

CLOZAPINA Antagonista dei recettori D1 e D4 apr. ’19 CLOZAPINA aprile ’19 Antagonista dei recettori D1 e D4 Antagonista (debole) dei recettori 5-Ht2 Agonista parziale dei recettori 5-Ht1a Antagonista/Agonista parziale recettori muscarinici M1, M2, M3 e agonista M4 (scialorrea) Antagonista recettori adrenergici α1 e α2 (ipotensione) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

CLOZAPINA Indicazioni: apr. ’19 aprile ’19 Indicazioni: Pz schizofrenici resistenti al trattamento e pz schizofrenici che presentano gravi reazioni avverse neurologiche con l’uso di altri NL anche atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica PASQUALE PARISE Pasquale Parise

CLOZAPINA apr. ’19 -agranulocitosi e neutropenia (formula leucocitaria) -complicanze cardiocircolatorie ipotensione e tachicardia; miocardiopatia (tardiva) e miocardite (precoce) e pericardite (eosinofilia) -riduzione della soglia convulsiva, iperglicemia e aumento ponderale, scialorrea, stipsi, ↑ delle transaminasi; epatite, pancreatite (rari) aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

OLANZAPINA apr. ’19 aprile ’19 Alta affinità per i recettori (antagonismo) : 5- HT2a, 5-HT2c, H1, M1 Minore affinità per i recettori: D1,D2,D4 e α1 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

OLANZAPINA Indicazioni: - schizofrenia apr. ’19 aprile ’19 Indicazioni: - schizofrenia - episodio di mania da moderato a grave - prevenzione delle ricadute in pz con disturbo bipolare PASQUALE PARISE Pasquale Parise

OLANZAPINA Effetti avversi: apr. ’19 OLANZAPINA aprile ’19 Effetti avversi: - Sindrome dismetabolica (aumento ponderale, ↑ glicemia, colesterolo, trigliceridi) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

RISPERIDONE apr. ’19 aprile ’19 Alta affinità (antagonismo) per i recettori 5-HT2a, D2 e α2 Bassa velocità di dissociazione dal recettore PASQUALE PARISE Pasquale Parise

RISPERIDONE Indicazoni: - Psicosi schizofreniche acute e croniche apr. ’19 Indicazoni: - Psicosi schizofreniche acute e croniche - Episodi di mania da moderata a grave nel disturbo bipolare - Trattamento dell’aggressività nei pz con demenza di Alzheimer aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

RISPERIDONE Effetti avversi: EPS a dosi alte ma non solo apr. ’19 aprile ’19 Effetti avversi: EPS a dosi alte ma non solo Iperprolattinemia Aumento di peso (dose correlato) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

PALIPERIDONE Metabolita attivo del risperidone aprile ’19 Metabolita attivo del risperidone Antogonista recettore D2 e 5-HT2 Catabolizzato soprattutto per via renale PASQUALE PARISE

PALIPERIDONE Trattamento della schizofrenia Disturbo schizoaffettivo aprile ’19 Trattamento della schizofrenia Disturbo schizoaffettivo PASQUALE PARISE

PALIPERIDONE aprile ’19 Aumento di prolattina (67%), manifestazioni cliniche associate (amenorrea, galattorrea, ginecomastia) nel 2% dei soggetti EPS, acatisia, discinesie Aumento ponderale PASQUALE PARISE

apr. ’19 QUETIAPINA aprile ’19 Bassa affinità recettoriale per D2, 5-HT2a, 5-HT1a, 5- HT2c, M3 Alta affinità recettoriale per H1 e α1 Alta velocità di dissociazione dal D2 Alta affinità per trasportatore di NA PASQUALE PARISE Pasquale Parise

QUETIAPINA Indicazioni: - Schizofrenia / Mania apr. ’19 aprile ’19 Indicazioni: - Schizofrenia / Mania - Episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare - Episodi depressivi maggiori (add-on) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

QUETIAPINA Effetti avversi: - ipotensione - sonnolenza apr. ’19 Effetti avversi: - ipotensione - sonnolenza - aumento di peso - iperglicemia, ↑ colesterolo e trigliceridi, got e gpt - ↓ dei neutrofili aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ARIPIPRAZOLO Azione di agonismo parziale sui D2 e 5-HT1a apr. ’19 aprile ’19 Azione di agonismo parziale sui D2 e 5-HT1a Azione antagonista sui 5-HT2a Moderata affinità per trasportatore 5-HT PASQUALE PARISE Pasquale Parise

apr. ’19 ARIPIPRAZOLO aprile ’19 Indicazioni: - Schizofrenia - Disturbo Bipolare (episodi maniacali) - (Add on in Depressione resistente in USA) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ARIPIPRAZOLO Effetti avversi: agitazione psicomotoria insonnia apr. ’19 ARIPIPRAZOLO aprile ’19 Effetti avversi: agitazione psicomotoria insonnia esacerbazione della sintomatologia produttiva PASQUALE PARISE Pasquale Parise

AMISULPIRIDE Antagonismo sui recettori D2/D3 Buona manegevolezza apr. ’19 AMISULPIRIDE aprile ’19 Antagonismo sui recettori D2/D3 Buona manegevolezza Aumento della prolattina PASQUALE PARISE Pasquale Parise

apr. ’19 AMISULPIRIDE aprile ’19 Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici, Depressione Effetti extra-piramidali dose correlati, aumento ponderale, iperprolattinemia PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ZIPRASIDONE apr. ’19 aprile ’19 Alta affinità recettoriale per i 5-HT2a, 5-HT2c, D2 (azione antagonista) Alta affinità recettoriale per i 5-HT1a (azione agonista) Affinità per i trasportatori di 5-HT e NA Bassa affinità per i recettori H1, M1 e α PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ZIPRASIDONE Trattamento della Schizofrenia apr. ’19 aprile ’19 Trattamento della Schizofrenia Trattamento degli episodi maniacali o misti di gravità moderata associati al Disturbo Bipolare PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ZIPRASIDONE Non induce variazioni significative del peso coprporeo apr. ’19 aprile ’19 Non induce variazioni significative del peso coprporeo Non modifica i parametri metabolici dei pz in trattamento Allungamento del QTc Sintomi extrapiramidali PASQUALE PARISE Pasquale Parise

ASENAPINA aprile ’19 Alta affinità recettoriale per i recettori della Dopamina (D1, D2, D3, D4) e della Serotonina (5- Ht1a, 5-Ht2a, 5-Ht2b, 5-Ht2c, 5-Ht5,6,7), verso i quali agisce sempre come antagonista. Modesta affinità per il recettore H1 e H2. Non ha alcuna affinità per il recettore muscarinico PASQUALE PARISE

ASENAPINA aprile ’19 Nell’ambito della farmacocinetica è importante tener conto dell’assorbimento e della sua biodisponibilità, che nell’assunzione sublinguale è del 35%, ma scende al 2% se il farmaco viene deglutito (non bisogna far mangiare o bere nulla al pz nei dieci minuti che seguono l’assunzione) PASQUALE PARISE

ASENAPINA aprile ’19 Trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare di tipo I PASQUALE PARISE

Lurasidone Alta affinità per i recettori D2 e 5-Ht2A (antagonista) Alta affinità per i recettori 5-Ht1A (agonista parziale) Affinità per i recettori alfa-adrenergici (antagonista)

Lurasidone Trattamento della schizofrenia (gennaio 2018) Trattamento degli episodi depressivi in disturbo bipolare di tipo I e di tipo II (Usa 2013)

Lurasidone Dosaggi da 37 a 148 mg in una sola somministrazione (confezioni da 18,5 / 37 / 74mg)

Effetti indesiderati degli antipsicotici a confronto aprile ’19 PASQUALE PARISE Gonzales JM et al, 2011

THE RECEPTOR-2ND MESSENGER-TRANSCRIPTION FACTORS CASCADE apr. ’19 THE RECEPTOR-2ND MESSENGER-TRANSCRIPTION FACTORS CASCADE Neurotransmitters First messengers aprile ’19 RECEPTORS G PROTEINS Coupling factors Ca2+ DIACYLGLYCEROL IP3 cAMP cGMP Second messengers PROTEIN KINASES PASQUALE PARISE CREB-LIKE TRANSCRIPTION FACTORS Third messengers FOS-LIKE TRANSCRIPTION FACTORS OTHER GENES Fourth messengers Pasquale Parise

Farmaci e Plasticità Neuronale apr. ’19 aprile ’19 L’azione sulla plasticità neuronale dei farmaci può essere valutata attraverso il livello di attivazione di alcuni fattori di trascrizione del DNA neuronale. Tra questi fattori di trascrizione (IEG, Immediatly Early Gene, geni immediati precoci) quelli più utilizzati sono il il c-Fos, il c- Jun e il CREB. PASQUALE PARISE Pasquale Parise

apr. ’19 Si ipotizza che alla base della plasticità neurale indotta dai farmaci, alla quale viene accreditato il beneficio sintomatologico, si verifichi una modificazione dell’espressione del DNA neuronale in alcune aree cerebrali. Il farmaco psicotropo indurrebbe la trascrizione di alcuni geni ed in questo modo si determinerebbero alterazioni funzionali del neurone. I geni immediati precoci (IEG, immediatly early genes) sono rapidamente e transitoriamente attivati a livello del SNC attraverso stimoli diversi, quali i farmaci che regolano la formazione dell’cAMP o dell’inositolotrifosfato o l’incremento del calcio intraneuronale. Tale dato ha fatto ipotizzare che l’espressione degli IEG c-fos e jun possa essere considerata un potenziale marcatore dell’attività del neurone. aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

MECHANISMS OF POSTSYNAPTIC ACTION OF PSYCHOACTIVE DRUGS apr. ’19 MECHANISMS OF POSTSYNAPTIC ACTION OF PSYCHOACTIVE DRUGS aprile ’19 Altered synthesis of diverse types of proteins Acute changes in synaptic monoamines LONG-TERM ADAPTATIONS IN NEURONAL FUNCTION D phosphorylation of diverse types of phosphoproteins REGULATION OF NEURONAL GENE EXPRESSION R AC Dcyclic AMP G PASQUALE PARISE SHORT-TERM CHANGES IN NEURONAL FUNCTION STRESS: Gluco-corticoids GC receptor Nucleus Cell membrane Cytoplasm Pasquale Parise

apr. ’19 I dati sperimentali indicano un aumento del c-fos nelle regioni dorso-laterale del corpo striato del ratto dopo somministrazioni di bloccanti D2 (aloperidolo) che sarebbe espressione di un’azione diretta del blocco recettoriale sul neurone dopaminergico e spiegherebbe gli effetti extra- piramidali. L’aumento del c-fos evidenziato soprattutto a livello dell’area ventro-mediale della corteccia pre-frontale del ratto dopo somministrazione di molti atipici (clozapina, quetiapina) sarebbe espressione indiretta di un aumentata trasmissione dopaminergica determinata dal blocco di altri sistemi recettoriali, ad esempio dal blocco 5-Ht2 della regione ventro tegmentale del mesencefalo o dal blocco degli α2 dei neuroni noradrenergici della corteccia frontale (come si è visto accadere con la clozapina) aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Steps of intracellular message transcription apr. ’19 Steps of intracellular message transcription aprile ’19 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

NEUROLETTICI E ATTIVAZIONE DI C-FOS apr. ’19 NEUROLETTICI E ATTIVAZIONE DI C-FOS aprile ’19 N.accumbens Corteccia Frontale Setto Striato Clozapina … - Risperidone . .. Olanzapina Quetiapina Aloperidolo PASQUALE PARISE Pasquale Parise