INFIAMMAZIONE L’infiammazione è una reazione dei tessuti vascolarizzati a un insulto di natura biologica, come batteri e virus oppure chimica o fisica ipossia che provoca danno ai tessuti E’ caratterizzata: dall’azione di mediatori infiammatori dal movimento di fluidi e dei leucociti dal sangue ai tessuti extravascolari Tende ad eliminare la causa del danno E’ intimamente associata con i processi riparativi

Risposte pleiomorfe ed eterogenee Localizzata - Sistemica Acuta e cronica Angioflogosi e istoflogosi

INFIAMMAZIONE: Scopo fisiologico Conseguenze patologiche Infezioni PAMP Tessuti danneggiati o necrotici DAMP INFIAMMAZIONE: Attivazione delle cellule dell’immunità innata e delle cellule della parete vascolare Difese dell’ospite contro le infezioni Riparo dei tessuti danneggiati Adattamento allo stress e ripristino di una diversa omeostasi Scopo fisiologico Autoimmunità, danno infiammatorio sepsi Fibrosi metaplasia crescita tumorale Conseguenze patologiche Malattie infiammatorie

L’INFIAMMAZIONE NELLA STORIA 3000 a.C. Papiro egizio Prima descrizione I sec. d.C. Celso Rubor, Tumor, Calor, Dolor 1844 1839-1884 J. Cohnhein Prima osservazione al microscopio 1882 E. Metchnicoff Ruolo della fagocitosi 1887 P. Erlich Ruolo degli anticorpi 1908 1927 Premio Nobel a Metchnicoff ed Erlich T. Lewis Ruolo dei mediatori chimici 1793 J. Hunter Non malattia ma “risposta benefica” R. Virchow Functio laesa

I classici segni locali dell'infiammazione CALOR (Vasodilatazione) RUBOR (Vasodilatazione) TUMOR (Permeabilità) DOLOR (Rilascio mediatori e PMN) Functio lesa (Rilascio di mediatori e PMN)

Infiammazione Processo salvavita

L’intensità della risposta immune è cruciale Risposta insufficiente Immunodeficienza Eccessiva risposta Morbilità e mortalità Artrite reumatoide, m. di Crohn, aterosclerosi, diabete, m. di Alzheimer, sclerosi multipla, ischemia cerebrale e del miocardio Se la risposta infiammatoria diffonde nel sistema circolatorio Shock settico, meningite

In risposta al dolore , i neuroni rilasciano peptidi vasoattivi Le cellule danneggiate rilasciano proteine espresse costitutivamente quali :HSP, HMGB1, peptidi mitocondriali che portano gruppi N- formilati caratteristici dei procarioti quando presenti nello spazio extracellulare inducono la produzione di citochine I microbi o i loro prodotti possono essere riconosciuti e legare strutture molecolari altamente conservate presenti su: recettori solubili (complemeto) proteine leganti il mannosio o il lipopolisaccaride (LPS) recettori espressi sulla superficie cellulare (famiglia dei Toll-like receptor e recettori scavenger) Prima risposta mediata da cellule tissutali (mast cellule e macrofagi) successivamente richiamo leucociti

1 1 Punti di controllo dell’infiammazione 1 Segnali di Vasodilatazione Fuoriuscita di liquidi 1 I segnali infiammatori sono continuamente integrati e orientati dalla interazione ospite-microbo Segnali di liberati da: neutrofili (lipoxina) Metabolismo COX2 e PGE2 nei macrofagi e lipoxina Il-10 Segnali che avviano il meccanismo di riparazione: TNF, INF-γ, TGF-β insieme alla PGE2

I meccanismi infiammatori sono ridondanti devono essere rapidi reversibili localizzati adatti all’insulto e integrati con il sistema nervoso Risposta adattativa Omeostasi e Salute

risposta locale nei tessuti connettivi vascolarizzati Infiammazione risposta locale nei tessuti connettivi vascolarizzati ad un agente microbico o ad un danno Mediatori chimici 2 cellule 3 Agente del danno liquido Essudato 1 1)Il tessuto danneggiato rilascia mediatori chimici 2 3) Si forma un essudato costituito da Liquido e cellule Mediatori chimici 2) I mediatori chimici diffondono verso i vasi circostanti Lo scopo è di recapitare materiali difensivi (accumulo di liquidi e leucociti nei tessuti extravascolari) nella sede del danno Rimozione stimolo lesivo (fagocitosi) Avvio processi riparativi

terminologia dell'infiammazione suffissso –ite Tonsill ite Pleur ite Appendic ite Mening ite Pancreat ite Acuta o cronica

TIPI DI INFIAMMAZIONE ACUTA CRONICA infiammazione attiva, distruzione tissutale e tentativi di riparo procedono simultaneamente durata più lunga (settimane, mesi) presenza di linfociti e macrofagi proliferazione vasi sanguigni fibrosi e necrosi tissutale CRONICA risposta immediata e precoce ad uno stimolo lesivo durata breve (minuti, ore, qualche giorno) formazione di essudato composto da liquidi e proteine plasmatiche (edema) migrazione di leucociti ACUTA

I protagonisti dell’infiammazione Cellule circolanti e componenti cellulari ed extracellulari del tessuto connettivo implicati nella risposta infiammatoria Cellule del tessuto connettivo Vasi sanguigni Matrice del tessuto connettivo

Il neutrofilo: lo specialista battericida In condizioni normali si trova solo nel sangue e nel midollo osseo 50-70% cellule ematiche, 4000-11000/mm3 Ha vita brevissima: 6-12 ore nel torrente circolatorio. Vengono prodotti circa 1x1011 al giorno Contiene circa 200 granuli che non si colorano con i coloranti acidi o alcalini È stato disegnato dall’evoluzione come una macchina capace di uccidere i batteri

Cellula battericida a breve vita che non può replicarsi né modularsi I granulociti , ricchi di granulazioni nel loro citoplasma  Le affinità tintoriali definiscono la loro classificazione Polimorfonucleati (PMN) o  leucociti nucleopolimorfi poiché il loro nucleo si presenta con un numero di lobi compreso tra due e quattro Cellula battericida a breve vita che non può replicarsi né modularsi Si trova solo nel sangue e nel M.O. La sua presenza nei tessuti indica: un’invasione da parte di batteri e/o qualche altro parassita danno tissutale

Proteina basica maggiore MBP e proteina cationica degli eosinofili EPC Granulocita eosinofilo Rappresenta 1-3% dei globuli bianchi, 450-500/µl Nei tessuti sono diffusi nelle mucose dell’apparato respiratorio, gastroenterico e genitourinario. Ha vita più lunga (4 giorni nel sangue e settimane nei tessuti) È più equipaggiato di mitocondri e reticolo endoplasmico Granuli: Contengono proteine cationiche che legano molecole critiche cariche negativamente presenti sulla superficie degli invasori (parassiti) Proteina basica maggiore MBP e proteina cationica degli eosinofili EPC

Gli eosinofili possono fare molto danno Ha connessioni con il mastocita: può essere reclutato da chemiotassine prodotte dai mastociti Ipereosinofilia Presente nelle malattie allergiche e Parassitarie (killer dei vermi) Gli eosinofili possono fare molto danno

MONOCITA MACROFAGO Monocita Rappresentano due fasi della stessa cellula: Monocita circolante e Macrofago tissutale Monocita origina dal M.O. circola nel sangue (3-8%) per circa 6 ore migra nei tessuti e diviene Macrofago Infiammatorio si ingrandisce ma riduce il livello di attività: la perossidasi, presente nei granuli dei monociti, è confinata nel macrofago sulla membrana nucleare e sul reticolo endoplasmatico Resta inattivo finché non viene attivato Macrofago Residente I monociti migrano velocemente in tutti i tessuti, dove si differenziano in macrofagi maturi. Le diverse popolazioni di macrofagi tissutali hanno un ruolo importante nell’immunosorveglianza: hanno attività fagocitaria, presentano gli antigeni e inducono immunosoppessione.

I monociti migrano velocemente in tutti i tessuti dell’organismo, dove si differenziano in macrofagi maturi. Le diverse popolazioni di macrofagi tissutali hanno un ruolo importante nell’immunosorveglianza: hanno attività fagocitaria, presentano gli antigeni e inducono immunosoppessione.

I macrofagi residenti svolgono importanti funzioni omeostatiche

Attivazione del macrofago Attività fagocitaria Attività secernente 1.Fagocitosi di batteri 2.Produzione di mediatori infiammatori 3.Sintesi di molecole che hanno effetto su: -difese antibatteriche -difese antivirali -coagulazione del sangue -crescita cellulare -crescita vascolare -crescita tumorale -produzione di collageno 4. Inizio della risposta immune 5. Operazioni di pulizia (scavenging) 6. Induzione di effetti sistemici (febbre, reazione di fase acuta, cachessia) Attivazione veloce esplosione di attività innescata dalla fagocitosi esocitosi di enzimi lisosomiali secrezioni di ROS Attivazione lenta (M arrabbiati) Linfochine (IFN γ) dai linfociti Infezione e Risp Immunitarie

Granulocita basofilo e Mastocita Mastociti (tessuti) e Basofili (sangue) hanno struttura e funzioni simili Hanno precursori midollari ma i mastociti non derivano dai basofili Sono considerati elementi di innesco della risposta infiammatoria acuta Rappresentano meno dell’1% dei leucociti circolanti

La grande azione dei basofili e dei mastociti è di degranulare e rilasciare il contenuto dei granuli Rilasciano: Istamina

Mast cellula Sono cellule di origine midollare localizzate nella cute e nell’epitelio delle mucose. Non sono riscontrabili in circolo ma nei tessuti periferici Soprattutto a livello dei vasi e dei nervi. Contengono granuli citoplasmatici ricchi di citochine, istamina e altri mediatori Mast cellula Nel 1879 Paul Ehrlich è stato il primo a riconoscere e descrivere delle cellule da lui battezzate “mastzellen”, e descritte come cellule contenenti, nel citosol, dei granuli basofili e localizzate nei tessuti connettivi umani.

Mastociti e basofili presentano recettori per le IgE Allergeni, Freddo, Traumi, Proteine cationiche inducono degranulazione

Cellule dendritiche Sono le più importanti APC per i linfociti T vergini Rappresentano un importante collegamento tra Immunità Innata e Immunità Specifica Sono riconoscibili per i prolungamenti citoplasmatici Forme immature sono presenti in. EPITELIO CUTANEO MUCOSA DEL TRATTO RESPIRATORIO E GASTRENTERICO Funzione: spiccata capacità fagocitica producono citochine captano e trasportano gli antigeni ai linfonodi drenanti Cellule dendritiche convenzionali Cellule dendritiche plasmacitoidi Specializzata contro le infezioni virali: producono Interferon di tipo I Cellule dendritiche follicolari Diversa derivazione Interagiscono con i linfociti B

LINFOCITA Cellule effettrici dell’Immunità Adattativa Sono le uniche cellule che esprimono in modo clonale i recettori per l’antigene I linfociti naive o vergini hanno un diametro di 8-10µm, scarso citoplasma e granuli piccoli e sparsi Vivono 1-3 mesi in presenza di appropriate citochine Costituiscono il 33% dei leucociti circolanti: 75% T 15% B 10% NK        Totale: 5x1011nell’organismo 2% sangue, 10% MO, 15% tessuti linfoidi associati alle mucose (GE e Resp), 65% organi linfoidi (linfonodi e milza) La loro presenza, nei tessuti normalmente privi, indica una risposta infiammatoria locale

I linfociti si compongono di sottopopolazioni, si differenziano in base al tipo molecolare e alla funzionalità

Funzione dei linfociti T e B nel focolaio infiammatorio: Simile morfologia Funzione dei linfociti T e B nel focolaio infiammatorio: Processare antigeni Secernere anticorpi Secernere citochine Attivare cellule Reclutare leucociti dal sangue Indurre le cellule locali a moltiplicarsi Indurre altre cellule a secernere citochine Indurre mastociti a degranulare Indurre i vasi a permeabilizzarsi Uccidere cellule Modulare la produzione di collageno da parte dei fibroblasti Indurre le cellule del midollo emopoietico a proliferare Indurre la febbre e altri effetti generali Le cellule NK possono uccidere cellule tumorali e cellule infettate da virus

E’ il più grande organo endocrino Cellule endoteliali Rappresentano la barriera che deve essere attraversata dai due componenti dell’essudato infiammatorio: Plasma Leucociti E’ il più grande organo endocrino Possono essere attivate e producono prostaglandine, molecole di adesione e altre proteine Le proprietà delle cellule endoteliali variano lungo l’albero vascolare e da organo a organo Marcatore morfologico: Corpi di Weibel e Pallade Carichi del fattore di Willebrand

Le cellule endoteliali producono: Ossido nitrico: vasodilatatore a basso peso molecolare, regola il tono vascolare inducendo il rilassamento della muscolatura liscia Endoteline: sono peptidi a basso peso molecolare (E 1, 2 e 3) potenti vasocostrittori e vasopressori, inducono una prolungata vasocostrizione della muscolatura liscia. Fattori di contrazione derivati dall’acido arachidonico: ROS derivati dall’attività delle COX e i prostanoidi TXA2 e PGH2 inducono contrazione della muscolatura liscia. Fattori di contrazione derivati dall’acido arachidonico: PGI2 inibisce l’aggregazione piastrinica e induce vasodilatazione. Citochine, quali IL-1, IL-6 TNF Anticoagulanti, le molecole eparina-simili e trombomodulina inibiscono la coagulazione. Fattori fibrinolitici, quali l’attivatore del plasminogeno tessutale (t-PA). Agenti protrombotici: il fattore di von Willebrand facilita l’adesione piastrinica e il fattore tissutale attiva la cascata estrinseca della coagulazione.

Giunzioni delle cellule endoteliali

Piastrine Mantengono l’integrità dell’endotelio Chiudono le aperture dell’endotelio Indispensabili per interrompere emorragie COAGULAZIONE 19 tipi di molecole coinvolte nell’NFIAMMAZIONE Lesioni vascolari espongono le proteine della matrice, collagene Contatto con la trombina TXA prodotto dalle piastrine attivate Adesione, Aggregazione e DEGRANULAZIONE La degranulazione è associata a liberazione di serotonina e istamina

Fibroblasti Sintetizzano collageno, elastina e glicosaminoglicani Possono rispondere a stimoli chemiotattici e spostarsi