Non Celiac Gluten Sensitivity: meccanismi patogenetici e novità diagnostico-terapeutiche Dario Dilillo Clinica Pediatrica Ospedale dei Bambini V. Buzzi Università degli Studi di Milano

NCGS: mito o realtà?

Malattia Celiaca (MC) patologia sistemica immuno-mediata scatenata dal glutine e dalle prolamine ad esso correlate, in soggetti geneticamente predisposti (HLA-DQ2 e/o DQ8) Allergia al Grano (AG) reazione di sensibilizzazione alle proteine del grano, con attivazione della mast cellule; la risposta immune può essere IgE mediata, non IgE mediata o una combinazione Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS)  sindrome scarsamente definita, caratterizzata da una combinazione variabile di sintomi intra- ed extraintestinali, con esordio dei sintomi precoce dopo ingestione di alimenti contenenti glutine e rapida risoluzione dopo la loro esclusione in soggetti in cui sia la MC che l’AG sono state escluse Hill I, et al. JPGN 2016

La malattia celiaca -Enteropatia infiammatoria caratterizzata da gradi di severità differenti -Interessa circa l’1% della popolazione generale, ma prevalenza in aumento (miglioramento delle tecniche diagnostiche, maggior consapevolezza della malattia, cambiamenti nella quantità e qualità del glutine assunto) -Maggior prevalenza in soggetti a rischio  familiari di primo grado di soggetti celiaci, patologie autoimmuni, Sindrome di Down, Turner e Williams, deficit selettivo di IgA Hill I, et al. JPGN 2016 Catassi C, et al. JPGN 2014

La malattia celiaca CLASSIFICAZIONE: Classica: sintomi da malassorbimento intestinale (diarrea cronica, vomito, arresto di crescita/calo ponderale…) Atipica: sintomi intestinali aspecifici (dolori addominali e stipsi) o extraintestinali (anemia sideropenica, ipertransaminasemia, bassa statura, artralgie, alterazioni dello smalto dentale, osteopenia, dermatite erpetiforme…) Silente: occasionale riscontro sierologico in soggetti a rischio asintomatici stesse alterazioni sierologiche e istologiche dei casi tipici Potenziale: pattern sierologico tipico, con istologia normale o solo lievemente alterata, in soggetti asintomatici o con clinica aspecifica Hill I, et al. JPGN 2016 Catassi C, et al. JPGN 2014

La malattia celiaca DIAGNOSI: -Sierologia anticorpi antitranglutaminasi (tTG), antiendomisio (EMA) ed antigliadina deamidata (DGP) -Sistema maggiore di istocompatibilità di II tipo HLA DQ2/DQ8 (importante valore predittivo negativo) -Conferma diagnostica: biopsie intestinali multiple della mucosa del piccolo intestino (Marsh 2/3) TERAPIA: -Dieta rigorosamente priva di glutine per tutta la vita Hill I, et al. JPGN 2016 Catassi C, et al. JPGN 2014

Allergia al grano Se esposizione tramite cute o per via inalatoria (asma del panettiere) il grano diventa un sensibilizzante Manifestazioni cliniche edema e prurito labiale o orofaringeo, dermatite atopica, orticaria, rinite allergica, asma, fino ad angioedema ed anafilassi, dolore/distensione addominale e diarrea Test diagnostici: skin prick test/patch test,/IgE specifiche su siero Diagnosi test di provocazione orale Terapia eliminazione dei prodotti contenenti glutine (per tutta la vita se reazione anafilattica). Sviluppo di tolleranza in adolescenza in soggetti con sintomi gastrointestinali: >75% Hill I, et al. JPGN 2016

NGCS: definizione Sindrome scarsamente definita, caratterizzata da una combinazione variabile di sintomi sia intestinali sia extraintestinali, con esordio precoce dopo ingestione di alimenti contenenti glutine e rapida risoluzione dopo la loro esclusione in soggetti in cui sia la MC che l’AG siano state escluse Hill I, et al. JPGN 2016

Epidemiologia Prevalenza reale non nota: - Mancanza di markers specifici di malattia - Pochi studi metodologicamente adeguati Dati discordanti in letteratura: - Il 10-20% di popolazione in Usa e Australia assume alimenti privi di glutine - Prevalenza di NCGS 0,6-10%, con ampia variabilità Collyer ME, et al. Curr Opin Pediatr 2016 Cruchet S, et al. Ann Nutr Metab 2016

Fisiopatologia L’ipotesi patogenetica più accreditata prevede l’attivazione della risposta immunitaria di tipo innato verso il glutine, non seguita dallo sviluppo di immunità adattativa secondaria Differente espressione delle cellule T regolatorie nei soggetti affetti↑espressione di TLR 1 e 2 Non chiaro il ruolo delle proteine contenute nel grano diverse dal glutine Escudero-Hernandez C, et al. Curr Gastroenterol Rep 2016 Collyer ME, et al. Curr Opin Pediatr 2016

Le ATI : Il grano è composto per il 10-20% da proteine Di queste l’80% è rappresentato dal glutine gliadine e glutenine Le restanti proteine comprendono gli inibitori delle serin-proteasi, tioredoxina, agglutinina e inibitori di α amilasi/tripsina (ATIs) Le ATI : Inducono attivazione dell’immunità innata tramite la via del TLR-4 Da sole o in combinazione con glutine sono responsabili di un’ infiammazione di basso grado a livello intestinale e dell’alterazione della permeabilità intestinale Pinto-Sanchez MI, et al. Gut 2016

NGCS: manifestazioni cliniche Intestinali Extra intestinali Molto comuni Gonfiore Dolore addominale Malessere Astenia Comuni Diarrea Dolore epigastrico Nausea Aerofagia Stomatite aftosa Alvo alterno Stipsi Cefalea Artralgie Mialgie Dermatite Ansietà Foggy mind Torpore/intorpidimento Indeterminati Ematochezia Fissurazioni anali Perdita/aumento di peso Anemia Depressione Oligo-polimenorrea Sintomi sensoriali Disturbi del sonno Allucinazioni Disturbi dell’umore Autismo Schizofrenia Adattata da: Catassi C, et al. Ann Nutr Metab 2016

NCGS e manifestazioni NPI Rodrigo L, et al. Immuno Res 2016 Citazione Lionetti Lionetti E, et al. Nutrients 2015

GRD: manifestazioni cliniche Hill I, et al. JPGN 2016

La diagnosi differenziale Pinto-Sanchez MI, et al. Gut 2016

De Giorgio D, et al. Gut 2016 Makharia A, et al. Nutrients 2015 La dieta svolge un ruolo importante nei pazienti con sindrome dell’intestino irritabile (IBS) Il glutine e le proteine del grano quali ATI e i FODMAPs (fermentable oligo-di-mono-saccaridi e polioli) sono spesso i maggiori trigger Alcuni soggetti con IBS mostrano un miglioramento dei sintomi con una dieta priva di glutine Minima infiammazione a livello intestinale riscontrata sia in IBS che in NCGS

De Giorgio R, et al. Gut 2016

Test diagnostici Non esistono biomarkers specifici di malattia nei soggetti con NCGS: -Riscontro di AGA + ↑ nei soggetti con NCGS -Aplotipo HLA DQ2/DQ8 ↑ nei soggetti con NCGS Hill I, et al. JPGN 2016

Francavilla R, et al. J Pediatr 2014

La diagnosi La diagnosi si basa essenzialmente sulla risposta ad una dieta priva di glutine (DPG), dopo aver escluso la malattia celiaca e l’allergia al grano Iter diagnostico in due fasi ma spesso i soggetti sono già in dieta priva di glutine utilizzato solo il secondo step Catassi C, et al. Nutrients 2015

La diagnosi: step 1 - Valutazione della risposta ad una DPG in soggetti in dieta libera Questionario autosomministrato (versione modificata del Gastrointestinal Symptom Rating Scale) settimanalmente dal T0 a 6 settimane di DPG Una riduzione ≥ al 30% rispetto allo score iniziale  risposta alla DPG Se non vi è risposta dopo 6 settimane di DPG  esclusa la diagnosi di NCGS Catassi C, et al. Nutrients 2015

La diagnosi: step 2 Valutazione degli effetti della reintroduzione del glutine nei soggetti con risposta alla DPG come conferma della diagnosi Challenge in singolo cieco placebo contro controllo con crossover: assunzione di glutine o placebo per una settimana, quindi una settimana di rigida DPG e successivamente crossover a una seconda settimana di challenge Una variazione ≥ 30% nel questionario tra il challenge con glutine e quello con placebo è ritenuto attendibile per confermare la diagnosi Inserisci grafico da Ctassi su tp Catassi C, et al. Nutrients 2015

Terapia DIETA PRIVA DI GLUTINE -Bisogna ancora definire la durata della DPG e il grado di rigore -Le esperienze in letteratura mostrano come alcuni soggetti rispondano positivamente anche a diete non rigorose e possano tollerare contaminazioni senza presentare sintomi - Non ci sono dati per asserire con sicurezza se la NCGS sia una condizione temporanea e quale sia il timing adeguato di reintroduzione Hill I, et al. JPGN 2016

Follow-up Non chiare indicazioni in letteratura Data la rapida risposta consigliabile primo controllo a 3 mesi Follow -up nutrizionale anche per valutare l’adeguatezza della dieta Verificare periodicamente la possibilità di reintroduzione del glutine Hill I, et al. JPGN 2016 Carroccio A, et al. Gastroenterology 2015

NCGS: il futuro Problemi aperti: -E’ solo il glutine la causa dei sintomi o questi sono possono essere anche causati da altri alimenti? Maggiori conoscenze sulla patogenesi Vi è una predisposizione individuale per lo sviluppo della malattia? E’ possibile una remissione spontanea dei sintomi? Necessari: Omogeneità dei criteri per l’arruolamento e dei protocolli diagnostici Maggiori conoscenza sulla relazione NCGS e IBS Maggiori conoscenze sulla composizione dei cereali (struttura proteica, tipizzazione genomica) Importante evitare l’autodiagnosi e le diete «fai da te», rischiose dal punto di vista nutrizionale

Grazie per l’attenzione!