aumento della quantità di sangue presente in un organo o tessuto Iperemia: aumento della quantità di sangue presente in un organo o tessuto Iperemia attiva Associata ad esercizio fisico, condizioni ormonali, attivazione locale della risposta infiammatoria Iperemia passiva Accumulo di sangue venoso per impedito deflusso associata ad insufficienza cardiaca sin, edema polmonare

Ischemia Condizione di mancata perfusione ematica di in un tessuto

Danno Anossia: mancanza di ossigeno Ipossia: condizione più comune in cui si ha una diminuzione della pressione parziale di ossigeno Ischemia: Condizione di mancata perfusione ematica di un tessuto Ipossia istotossica: inibizione dei processi respiratori dovuta ad agenti tossici Ipossia ipossica: diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso. Ipossia stagnante: dovuta al rallentamento del circolo Ipossia anemica: riduzione della funzione di trasporto di ossigeno nelle emazie.

Ostacoli al flusso sanguigno Ipotensione e Shock Occlusione dovuta a trombosi o embolia Spasmo indotto su un’arteria da ateroma o una malformazione

Di cosa soffre un tessuto privato di sangue? Carenza di ossigeno Carenza di substrati per i normali processi metabolici Mancata rimozione dei cataboliti Difesa: circoli collaterali

Danno Ipossia ischemica: diminuzione dell’apporto di sangue Anossia: mancanza di ossigeno Ipossia: condizione più comune in cui si ha una diminuzione della pressione parziale di ossigeno Ipossia ischemica: diminuzione dell’apporto di sangue Ipossia ipossica: diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso. Ipossia istotossica: inibizione dei processi respiratori dovuta ad agenti tossici Ipossia stagnante: dovuta al rallentamento del circolo Ipossia anemica: riduzione della funzione di trasporto di ossigeno nelle emazie.

Meccanismi di danno: Deplezione di ATP La perdita del flusso sanguigno causa: O2 e CO2 nella cellula Le cellule vengono private dei nutrienti, Glucosio Si accumulano cataboliti Danno al RE e distacco dei ribosomi Addensamento cromatina nucleare Riduzione Sintesi proteica Rigonfiamento cellulare Perdita di microvilli Dilatazione del Ret. End. Deplezione Lipidi

Meccanismi di compenso dell’ipossia . a livello cellulare: HIF · a livello del midollo osseo, · a livello dell’apparato cardiovascolare, che reagisce aumentando la gittata cardiaca per portare più ossigeno ai tessuti e modificando il flusso sanguigno a favore degli organi vitali (cuore e cervello) e a scapito degli organi non indispensabili per la vita, come la cute. In caso di ipossia la cute appare infatti pallida per vasocostrizione, . a livello dell’apparato respiratorio, con l’aumento del ritmo e della profondità del respiro. Il sistema nervoso centrale regola le reazioni a livello cardiovascolare e respiratorio

Necrosi e Apoptosi Effetti dell'anossia Caduta dei livelli di ATP e perdita omeostasi ionica Aumento del Ca provoca: 1. attivazione dei radicali liberi e danno alle membrane 2. contrazione del citoscheletro 3. attivazione di proteasi e delle caspasi Blocco della produzione mitocondriale di ATP Necrosi e Apoptosi

Effetti della carenza di substrato metabolici Carenza di glucosio, impossibile anche la glicolisi anaerobica Accumulo di acido lattico La presenza di glucosio rende le cellule più resistenti all’anossia Es: neuroni e cellule muscolari

FISIOPATOLOGIA DA RIPERFUSIONE Mancata riperfusione: Rigonfiamento cellulare Ostruzione dei capillari Danno endoteliale Rimozione dell’ostacolo -Riparazione delle molecole e organelli danneggiati -Danno da riperfusione: Danno dovuto all’ischemia Radicali liberi

Effetti della riperfusione Riparazione del danno o Disorganizzazione irreversibile e necrosi Riperfusione P-selectina ICAM-1 Ipoxantina e xantina ossidasi vengono prodotte dalle cell. endoteliali ma non possono reagire in assenza di ossigeno ROS Neutrofili Complemento NO Citochine infiammatorie: Il-1, TNF-α e Il-6

Riassumendo: Fattori che modulano il danno ischemico Grado e durata dell’ischemia: Cronica: atrofia (le cell più specializzate muoiono prima) Acuta: rigonfiamento e morte Natura del tessuto Temperatura del tessuto Temperature elevate sono più dannose Anomalie della viscosità del sangue Glucosio ematico Induzione dell’angiogenesi

Sono predisposti all’ischemia e all’infarto i tessuti irrorati da vasi terminali Arterie coronarie Carotidi Arterie cerebrali medie Arteria renale Arterie mesenteriche Arterie medie polmonari

danno causato dalla ischemia localizzata ISCHEMIA CRONICA ISCHEMIA ACUTA ATROFIA INFARTO

Infarto Area localizzata di necrosi ischemica In seguito all'occlusione d'una arteria terminale, i cui rami non s'anastomizzano tra di loro. Si forma un distretto anatomico a contorno netto, ma irregolare, che assume generalmente la forma d'un cuneo con l'apice rivolto verso il punto dell'occlusione vasale e la base verso la superficie dell'organo. Segni clinici riferibili alla morte del tessuto Necrosi Insufficienza d’organo, reazione flogistica e riparativa Liberazione di sostanze dal tessuto leso, dolore

morfologia dell'infarto L’infarto appare pallido per la mancata irrorazione (non si ha un reflusso venoso del sangue) Infarto bianco (rene, cervello, fegato) L’area di necrosi si può riempire di sangue per rottura di vasi vicini (emorragia) (generalmente una corrente sanguigna di reflusso dalle vene si estende fino ai capillari e all'arteria occlusa nel territorio ischemizzato) Infarto rosso (polmone) Intestino, cuore, milza Un infarto può essere anemico (bianco) o emorragico (rosso) Infarto bianco: occlusione arteriosa terminale Infarto rosso: occlusione venosa oppure arteriosa di organi a doppia circolazione o di arterie non terminali Un infarto bianco può diventare rosso con la riperfusione

Reazione dei tessuti alla necrosi ischemica La cellula in necrosi libera proteine rilevate dai PRR Risposta infiammatoria Riparazione Fibrosi

Esempi di infarto

Infarto del miocardio Necrosi ischemica del miocardio Prime cause di morte nel mondo occidentale ANGINA: MANIFESTAZIONE DI ISCHEMIA MIOCARDICA CARATTERIZZATA DA DOLORE E ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE IL DOLORE è MEDIATO DA ISTAMINA, CHININE E METABOLITI DELL’ACIDO ARACHIDONICO MANCA SPESSO NEGLI ANZIANI (ISCHEMIA SILENTE)

Fase asintomatica Fase sintomatica: angina L’ischemia miocardica è il risultato dello squilibrio tra domanda di O2 da parte del tessuto miocardico ed offerta dello stesso attraverso il circolo coronarico. Il flusso coronarico può essere ridotto da: spasmi delle coronarie, trombi e raramente emboli DOMANDA DI O2 OFFERTA Fase asintomatica Fase sintomatica: angina

Manifestazioni cliniche delle CAD: -Angina pectoris -Infarto del miocardio acuto -Morte cardiaca improvvisa -Cardiopatia ischemica cronica Cardiopatia ischemica

Ostruzioni≤50% ischemia in caso di sforzo fisico ANGINA PECTORIS: Più comune manifestazione di coronopatia ischemica Le coronarie hanno una grande capacità di vasodilatazione Il cuore autoregola il flusso cardiaco Ostruzioni ≤40% Ostruzioni≤50% ischemia in caso di sforzo fisico Ostruzioni≥80-90% la soglia ischemica è influenzata da: Sviluppo dei circoli collaterali Distribuzione transmurale della circolazione Tono cardiaco Aggregazione piastrinica Tessuto subendocardico

L’ischemia è transitoria e reversibile, è caratterizzata da: L’angina pectoris Una stenosi moderata può essere asintomatica in condizioni di riposo l’ischemia diventa sintomatica in caso di aumentato fabbisogno di O2 L’ischemia è transitoria e reversibile, è caratterizzata da: dolore retrosternale intenso, durata < 10 mn specifiche alterazione elettrocardiografiche Il cuore autoregola il flusso delle coronarie Ostruzioni maggiori del 80% la soglia ischemica è influenzata da: Sviluppo circoli collaterali Distribuzione transmurale della perfusione Tono coronarico Aggregazione piastrinica

Fattori scatenanti noti: sforzo, freddo, stress L’angina stabile: crisi brevi, poco frequenti, con fattori scatenanti (esercizio fisico, aumento della pressione), ben controllate dal trattamento medico L’angina instabile: crisi più frequenti, anche a riposo, mal controllate dal trattamento medico anche dette “pre-infartuali” (placche ateromatosi instabili) L’angina “variante” o di Prinzmetal: spasmo coronarico con o senza stenosi, con o senza microtrombi piastrinici

L’infarto miocardico acuto L’occlusione di un’arteria coronarica o di una sua branca (trombosi occludente, aneurisma dissecante, spasmo prolungato) determina un’ ischemia definitiva e irreversibile del territorio miocardico corrispondente con evoluzione spontanea verso la necrosi  la zona infartuata diventa funzionalmente inutile. Sede e estensione dipendono dalla localizzazione dell’occlusione coronarica Il VS è il più frequentemente colpito tronco della coronaria Sn  infarto anteriore esteso IVA  infarto anterosettale circonflessa  infarto anterolaterale In assenza di intervento medico tempestivo l’IMA porta a necrosi del distretto coronarico corrispondente all’occlusione. Il 25% dei pazienti muore per aritmia

Fattori rischio: trombosi, aterosclerosi e Fattori neuropsicologici Ipotensioni gravi, tachicardie prolungate, intossicazioni da CO Quasi tutti gli infarti colpiscono il ventricolo sinistro possono essere distinti in due differenti tipi: infarto miocardico trasmurale  (la necrosi ischemica interessa l'intero spessore della parete ventricolare) infarto subendocardico  (la necrosi ischemica interessa gli strati più interni della parete ventricoare) Quando una coronaria viene progressivamente occlusa aree necrotiche più periferiche di perfusione

L’infarto può interessare la parete a tutto spessore (transmurale) o essere più limitatao (subendocardico, subepicardico) Infarto transmurale: occlusione di una delle coronarie maggiori la necrosi interessa l’intero spessore di una parete Infarto subendocardico: una coronaria viene progressivamente occlusa aree necrotiche periferiche

Trombo su un ateroma Coronaria discendente (40-50%) Coronaria dx (30-40%) Coronaria circonflessa sin (15-20%) Ventricolo sin Trombo su un ateroma Caduta ATP Glicolisi anaerobia Acido lattico Aumento del pH Denaturazione delle proteine NECROSI COAGULATIVA Contrattilità alterata Diminuzione della GC e della portata cardiaca Meno distensibile Ridotto riempimento diastolico Riperfusione farmacologica entro 4-6hr o Danno da RIPERFUSIONE

Sedi meno frequenti del dolore miocardico ischemico Usuale localizzazione del dolore miocardico ischemico Mascella Epigastrio Dorso Lato destro Sedi meno frequenti del dolore miocardico ischemico

Marcatori biochimici di danno del miocardio L’alternanza di occlusioni e riperfusioni provoca una discontinuità nell’apporto di ossigeno inducendo un danno reversibile o non reversibile con immissione in circolo di proteine strutturali e funzionalidella cellula miocardica Indicatori precoci e tardivi di danno Compartimento cellulare, solubilità e PM Flusso coronarico, trasporto attraverso l’endotelio Troponina, CK-MB (entro 12-24ore), Ast e LDH (24-48h) Mioglobina Troponina, Ast e LDH e Mioglobina restano elevata per una settimana

AST (GOT) > ALT (GPT) Marcatori sierici di necrosi miocardica Creatinchinasi CK MB Infarto del miocardio Infiammazione del miocardio Alterazioni del m. scheletrico Lesioni muscolari Troponina I e T Infarto del miocardio Mioglobina Infarto traumi muscolarii 12-24 ore 72 ore Transaminasi: AST (GOT) > ALT (GPT) LDH1 e 2 Infarto del miocardio Miocarditi Embolia polmonare Malattie del fegato e delle vie biliari malattie muscolari 24ore

Complicanze immediate dell’IMA Aritmie cardiache In particolare aritmie ventricolari: estrasistoli ventricolari (ESV) che possono precedere tachicardia ventricolare (TV) o fibrillazione ventricolare (FV) Turbe della conduzione intra-cardiaca Blocco di conduzione A-V, blocco di branca Incompetenza miocardica  insufficienza cardiaca acuta Parziale : insufficienza cardiaca Sn  edema polmonare acuto Globale: rischio di shock cardiogenico Morte improvvisa Per turbe del ritmo (FV), della conduzione (arresto cardiaco primitivo), incompetenza acuta del miocardio (rottura) Tromboembolismo

Complicazioni dell’infarto del miocardio Aritmie: Anomalie del ritmo cardiaco L’insufficienza cardiaca Pericardite Tromboembolia Shock cardiogeno Rottura del cuore

ANEURISMI O ROTTURA INTRAPERICARDICA (TAMPONAMENTO CARDIACO) I DANNI DELLA RIPARAZIONE: LA FIBROSI CICATRIZIALE Area infartuata: digestione dei detriti cellulari (cellule fagocitarie) Riassorbimento edema Formazione del tessuto di granulazione (endoteliociti e fibroblasti secernono componenti MEC, formazione cicatrice TESSUTO NON CONTRATTILE E ANELASTICO ANEURISMI O ROTTURA INTRAPERICARDICA (TAMPONAMENTO CARDIACO)

Complicanze a lungo termine dell’IMA Angina residua ± stabile Turbe del ritmo e della conduzione Insufficienza cardiaca cronica Aneurisma della parete ventricolare Rischio di trombo-embolismo sistemico Rischio di rottura secondaria

Cause di fibrillazione ventricolari(2/3) La morte cardiaca sopravviene per improvviso arresto dell’attività cardiaca in assenza di cause traumatiche può essere la conseguenza di: 80% cardiopatia ischemica 20% non definita Liberazione massiva di K Riflessi ortosimpatici Correnti di lesione Cause di fibrillazione ventricolari(2/3) Conduzione (1/3)

Scompenso Incapacità del cuore di fornire una adeguata portata circolatoria Meccanismi patogenetici Riduzione portata circolatoria Aumento pressione a monte Ridotta perfusione Edemi, dispnea

Aritmie Ridotta o aumentata genesi degli impulsi: bradiaritmie o tachiaritmie Alterato impulso in sede normale (eutopica) o abnorme (ectopica) Abnorme durata degli impulsi +/- 30sec Presenza o assenza del normale ritmo cardiaco

Bradiaritmie: l ’impulso è bloccato ed è seguito da asistolia o da un ritmo di scappamento lento Tachiaritmie: il ritardo o il blocco producono un’eccitazione da rientro

Extrasistolia E’ un battito prematuro, ossia una contrazione del muscolo cardiaco che avviene prima del previsto, alterando la successione regolare dei battiti nel ritmo sinusale. L'impulso nasce quasi sempre in sedi diverse dal nodo seno-atriale, che rappresenta l'origine fisiologica dell'attività elettrica del cuore. Compare comunemente in soggetti sani, in qualsiasi età compresa l'infanzia. Sono espressione di stress, stanchezza, sforzi fisici, sonno, tabagismo , abuso di caffeina. In alcuni può comparire dopo un pasto abbondante, distensione del fondo gastrico o presenza di un'ernia iatale Più raramente può essere espressione di una malattia cardiaca. di un disordine elettrolitico, (ad es. carenza di potassio) o di una malattia della tiroide

Infarto cerebrale Ictus ischemico È una condizione caratterizzata dall’occlusione di un vaso (ischemia) a causa di una trombosi (25%) o di un’embolia (70%) o, meno frequentemente, da un’improvvisa e grave riduzione della pressione di perfusione del circolo ematico. Ictus emorragico (intracerebrale o intraventricolare) È una condizione determinata dalla presenza di un’emorragia intracerebrale non traumatica. Attacco ischemico transitorio (TIA) Il TIA si differenzia dall’ictus per la durata che nel TIA è inferiore alle 24 ore (di solito pochi minuti)

Danno ischemico cerebrale Ischemia cerebrale: area di cellule necrotiche (Necrosi colliquativa) causata da ostruzione del flusso sanguigno Può portare a morte o a danni in rapporto all’area interessata Arteria cerebrale media e inferiore danni ai nuclei ed aree della base MORTE Corteccia Aree motorie e cognitive

Effetto dell’edema cerebrale L’edema ischemico cerebrale è la combinazione di due tipi di edema 1) Citotossico (cellulare), min o ore, può essere reversibile. Rigonfiamento di tutti gli elementi cellulari del cervello, dovuto al fallimento del trasporto attivo di membrana 2) Vasogenico, ore o giorni, considerato un danno irr. Caratterizzato da un aumento del volume del fluido extracellulare, dovuto a un aumentata permeabilità delle cellule endoteliali a proteine plasmatiche (alb) Aumento della pressione endocranica

Infarto polmonare Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Area di necrosi appare rossa per emorragia Dispnea Dolore Segni di pleurite Emottisi Insufficienza respiratoria

Infarto renale Embolo trombotico, occlusione arteria renale Cuneo con la punta in corrispondenza dell’occlusione e la base in corrispondenza della superficie. In superficie vediamo una zona chiara, ischemica. La sclerosi determina una reazione cicatriziale: Perdita d’organo e insufficienza renale

Infarto intestinale L'infarto intestinale o strozzamento intestinale Necrosi di un tratto di intestino provocata da un disturbo vasomotorio o dall'occlusione della circolazione artero-venosa mesenterica L'infarto intestinale si manifesta improvvisamente, con violenti dolori addominali, vomito, occlusione intestinale, comparsa di edema o anche con diarrea sanguinolenta. Vi è uno stato di shock profondo, caduta della pressione arteriosa o polso accelerato. All'esame, l'addome si presenta discretamente rigonfiato e dolorante. Rigenerazione Perforazione: shock settico

Ischemia generalizzata: lo shock Riduzione e alterazione generalizzata della perfusione periferica inadeguato rispetto al fabbisogno metabolico con compromissione della funzione dei principali organi e tessuti

Condizione patologica acuta nella quale le esigenze metaboliche dei tessuti non vengono esaudite, per l’inadeguatezza della gittata cardiaca Sindrome caratterizzata da un'esuberante attivazione adrenergica che non sorte il proprio scopo Quadro generale d'insufficienza circolatoria acuta, determinato dalla discrepanza fra volume ematico circolante e capacità della rete vasale Sindrome da ipo-perfusione pressoché generalizzata del microcircolo ("low flow state")

Brusco abbassamento della pressione Riduzione dell’ossigenazione Riduzione volemia (Emorragia, ustioni, diarrea) Insufficiente pompa (Aritmie, infarto) Aumento non compensato del letto vasale (Intossicazioni, setticemia) Collasso cardiocircolatorio Shock neurogeno Shock da iposurrenalismo Brusco abbassamento della pressione Riduzione dell’ossigenazione

Tutti gli organi sono perfusi inadeguatamente Tutti gli organi soffrono Mancanza di ossigeno Mancanza di substrati Mancata rimozione di cataboliti Danno da riduzione di flusso Batteri Alterata produzione, trasporto ed utilizzazione di energia Alterato funzionamento delle pompe di membrana Alterato metabolismo cellulare Rigonfiamento ed acidosi intracellulare Danno e morte cellulare Disfunzione di organi e tessuti Morte del paziente

Patogenesi generale dello shock

Le pareti capillari – per effetto dell’ischemia –perdono dunque le loro caratteristiche di membrane semi-permeabili, per trasformarsi in una rete a maglie larghe. Il plasma si riversa così nell’interstizio, determinando una riduzione della volemia, ed una discrepanza fra essa e la capacità del letto vascolare, causando una progressiva caduta della pressione arteriosa. Man mano che la pressione arteriosa di abbassa, diventano progressivamente meno efficaci gli scambi gassosi fra sangue e tessuti, e si determina il quadro della “ipossia stagnante”, che culmina con la morte.

Lo shock non costituisce una malattia ma una complicanza di una grave malattia

La persona in stato di shck appare: Sudata, pallida, fredda (ipertono vagale) Vertigini e perdita delle coscienza (ridotta perfusione cerebrale)

Circoli viziosi dello shock

Shock cardiogeno Insufficienza acuta della pompa cardiaca: Infarto Miocarditi Cardiomiopatie scompensate

Shock emorragico Emorragia: perdita di 15ml di sangue per Kg di peso corporeo Diminuzione della volemia, riduzione del ritorno venoso Diminuzione dell’allungamento iniziale delle fibre miocardiche

Shock anafilattico Reazione allergene-IgE Abbondante rilascio di mediatori vasodilatatori e permeabilizzanti Vasodiladilatazione Aumento della permeabilità vasale: passaggio di proteina plasmatiche nell’interstizio e perdita dei liquidi, aumento della viscosità del sangue Simile avviene nelle ustioni

Attività del sistema parasimpatico Shock neurogeno Attività del sistema parasimpatico Riduzione della pompa cardiaca e blocco delle resistenze periferiche (caldo)

Shock settico Risposta infiammatoria sistemica Linfonodi e mucosa intestinale Formazione di immunocomplessi e attivazione di cellule infiammatorie circolanti Il danno vasale è molto grave La muscolatura liscia non risponde agli stimoli vasocostrittori esogeni ed endogeni

Occlusione generalizzata dei capillari

Risposta infiammatoria sistemica SHOCK ENDOTOSSICO Lo shock endotossico rappresenta una grave complicanza nei pazienti portatori di un focolaio infettivo (esempio di shock distributivo) Risposta infiammatoria sistemica Una fase della sepsi in cui si verificano gravi alterazioni del microcircolo dovute a risposte incontrollate dell’ospite all’invasione di batteri o dei loro prodotti.

La possibilità d’interrompere la progressione dello shock dipende dalla tempestività dei provvedimenti terapeutici efficaci