DIABETE Si definisce diabete la patologia caratterizzata da una glicemia a digiuno superiore a 140 mg/dL (OMS). Malattia progressiva e diffusa (5 % della popolazione). Il diabete è la quinta causa di morte. Il diabete è la seconda causa di cecità. Il diabete è la prima causa di gangrena agli arti. Individui con genitori diabetici hanno il 40% di probabilità in più di sviluppare il diabete.

DIABETE evidenziabile con prove funzionali. PREDIABETE: familiarità, obesità, ecc. FASE PRE-CLINICA: glicemia normale a digiuno ed evidenziabile con prove funzionali. DIABETE LATENTE: reversibile (gravidanza). DIABETE MANIFESTO: iperglicemia a digiuno. GLICEMIA

IPERGLICEMIE NON DIABETICHE Nei disturbi endocrini con iperproduzione di ormoni antagonisti dell’insulina. Nei tumori e nelle iperplasie della corteccia surrenalica (morbo di Cushing). Nell’adenoma dell’ipofisi. Negli aumenti delle catecolammine (feocromocitoma, stress, ecc). GLICEMIA

Classificazione dei diversi tipi di diabete sindrome commenti Tipo 1 distruzione autoimmune delle cellule b Tipo 2 alterazione delle cellule b e resistenza all’insulina Altri tipi Tipo 1 idiopatico (non-autoimmune) difetti genetici patologie del pancreas diabete indotto da farmaci Diabete gestazionale iperglicemia in gravidanza

Principali tipi di diabete mellito Diabete tipo 1 (autoimmune) deficit assoluto di insulina markers genetici e autoanticorpali Acidosi Diabete tipo 2 insulino-resistenza e deficit relativo di secrezione insulinica iperglicemia prima della diagnosi clinica Associato spesso con sindrome plurimetabolica I diabetici di tipo 2 nel mondo sono 150 milioni che diventeranno oltre 300 milioni entro il 2025.

TIPO 1 TIPO 2 CONNOTATI DISTINTIVI DEL DIABETE DI TIPO 1 E TIPO 2 Esordio Inizio Incidenza Storia familiare di diabete Causa primitiva Stato di nutrizione Insulinemia Peso Chetosi Stabilità controllo Sintomi Complicanze Terapia dietetica Terapia insulinica Controllo con antidiabetici orali Spesso giovanile Brusco 0,5 % Raramente positiva Alterazione delle cellule beta del pancreas Scaduto Molto ridotta o assente Non obesità Presente Instabile Poliuria, polidipsia, polifagia Infrequenti nei primi 5 anni di malattia Obbligatoria Necessaria sempre Raramente efficace Spesso dopo i 35 anni Di solito graduale 2-4 % Di solito positiva Diminuita risposta dei recettori per l’insulina Florido Normale o aumentata Spesso obesità Rara Stabile Può essere asintomatico Frequenti Obbligatoria Necessaria per il 20-30 % dei pazienti Spesso efficace

DIABETE SINTOMI Polidipsia Polifagia Poliuria Calo ponderale Infezioni cutane Disturbi della potenza sessuale Amenorrea

VALORI NORMALI DI GLICEMIA Glucosio a digiuno: 80-110 mg/dL Glucosio postprandiale: fino a 140 mg/dL (alla 2^ ora dall’introduzione di glucosio) HbA1c 4-6%: int. di riferimento tra 6-7%: buon controllo del diabete oltre 7%: scarso controllo In un paziente diabetico: la concentrazione di HbA1c permette di stabilire la qualità e il controllo della glicemia (delle 3-6 settimane precedenti la sua misura: la glicazione è irreversibile e permane per tutta la vita di un eritrocita)

GLICEMIA Intolleranza al glucosio significa aumentato rischio di sviluppare nel tempo diabete di tipo 2.

CRITERI DIAGNOSTICI A.D.A. (1997) DIABETE CRITERI DIAGNOSTICI A.D.A. (1997) Sintomi clinici più una glicemia ³ 200 mg/dL anche non a digiuno Glicemia ³ 126 mg/dL a digiuno Glicemia ³ 200 mg/dL due ore dopo carico Se uno dei 3 criteri si realizza deve essere confermato qualche giorno dopo ripetendo il test

CRITERI DIAGNOSTICI (ADA 1997) GLICEMIA mg/dL Intolleranza al glucosio V.R < 110 < 94 < 140 < 119 Diabete ³ 126 ³ 107 ³ 200 ³ 170 plasma A DIGIUNO capillare OGTT ( 2 ore) 110 - 125 94 - 106 140 - 199 119 - 169

Protocollo per OGTT (oral glucose tollerance test) Preparazione del paziente: digiuno dalla mezzanotte (c.que da almeno 10 ore) nei 3 giorni precedenti: - dieta libera con almeno 150 g/die di carboidrati - normale attività fisica - sospensione di farmaci che interferiscano con la glicemia. Durante il test il paziente deve stare seduto o sdraiato Sostanza impiegata: glucosio 75 gr sciolto in 300 ml di acqua Dose: dopo il prelievo per la glicemia basale, il soggetto deve bere in 5 minuti una soluzione acquosa con 75 grammi di glucosio (1,75 g/Kg di peso fino ad max. di 75 grammi per il bambino). Prelievi ai tempi: 0; +30¢; +60 ¢; +90 ¢; +120 ¢; +150 ¢. Si può raccogliere anche l’urina (ad 1 ed a 2 ore) per la ricerca qualitativa e semiquantitativa di glicosuria tramite strisce reattive (soglia renale 180 mg/dl)

diabete normale Glucosio mM (>11.1mM) <7.8mM Tempo (min) Test di tolleranza al glucosio, scopo: Stabilire la diagnosi di diabete quando le alterazioni metaboliche sono ancora di lieve entità L’insufficienza nel rilascio dell’insulina dopo carico si sviluppa più precocemente nel diabete di tipo 2. L’iperglicemia a digiuno è una manifestazione più tardiva Glucosio mM 15 diabete (>11.1mM) 10 5 normale <7.8mM 30 60 90 120 Tempo (min) Questo test orale può essere impiegato anche per studiare casi di malassorbimento Intestinale.

Curva da carico Diabetic Normal Tempo ore 1 2 3 4 5 6 10 15 1 2 3 4 5 6 10 15 Tempo ore Glucoso ematico mM Diabetic Soglia renale Normal LA CAPACITA’ DI RIASSORBIMENTO DEI TUBULI RENALI VIENE SUPERATA ED IL GLUCOSIO SI RITROVA NELLE URINE In casi rari individui con soglie renali più basse (<<180 mg/dl) Glicosuria ma non diabete!

ASPETTI SFAVOREVOLI DEL TEST DA CARICO DI GLUCOSIO Richiede 3 giorni di preparazione. Richiede la sospensione di alcune terapie in corso. Richiede il digiuno da almeno 10 ore. Richiede l’assunzione di forte quantità di glucosio. Richiede l’astensione dal fumo durante il test. Richiede 5 - 6 prelievi di sangue. Riproduce una situazione non fisiologica. Ha ben nota variabilità da un giorno all’altro. Talora è di difficile interpretazione. La prova da carico per via endovena non viene usata di frequente: meno fisiologica possibili tromboflebiti Più indicativa dell’azione dell’insulina (elimina la variabile legata all’assorbimento intestinale)

METODI DI MISURA DELLA GLICEMIA 1 esochinasi glucosio + ATP glucosio-6-fosfato + ADP glucosio-6-fosfato + NAD(P) G6PDH 6-fosfogluconato + NADH A 340 nm glucosio ossidasi 2 Glucosio + O2 + H2O acido gluconico + H2O2 Reattivo di TRINDER: H2O2 + Perossidasi H2O + X2 (colore) XH2 (incolore) Cromogeno ridotto Cromogeno ossidato Perossidasi Fenolo + 4 amminofenazone + H2O2 Chinonimina (rosso)

glucose dehydrogenase Glucose + NAD D-gluconolattone + NADH 3 glucose dehydrogenase Glucose + NAD D-gluconolattone + NADH 4 MISURA POLAROGRAFICA: tramite strumenti dotati di elettrodo ad ossigeno, nella reazione catalizzata dalla glucosio ossidasi, si misura la velocità di consumo di O2 GLICOSURIA Si usano cartine reattive contenenti i reagenti usati nella reazione 2 di determinazione del glucosio ematico:quantificazione tramite lettura per riflettanza dell’intensità del colore Falsi negativi in presenza di elevate conc. di ac. ascorbico (antiossidante) Per determinazioni più precise si impiegano gli stessi metodi enzimatici usati Per la det. della glicemia, previa diluizione dell’urina (almeno 1:10)

cationico, di affinità con acido boronico, HPLC ), EMOGLOBINE GLICATE La separazione avviene tramite l’uso di metodiche cromatografiche (a scambio cationico, di affinità con acido boronico, HPLC ), isoelettrofocalizzazione, elettroforesi capillare. CHETONURIA Cartine reattive contenenti nitroprussiato e glicina, in un tampone fortemente alcalino: L’acido acetoacetico e l’acetone reagiscono per formare un composto rosso-viola quantificabile MICROALBUMINURIA: (immunonefelometria, tecniche immunochimiche con marcatori enzimatici) N.B.: La presenza di microalbumina nelle urine in concentrazione superiore a 200 mg/pro die predice lo sviluppo di nefropatia diabetica Se superiore a 300 mg/pro die: utile strumento di diagnosi ACIDO LATTICO (valori di riferimento 5-12 mg/dl): Lattato + NAD+ Ac. Piruvico + NADH (aumento di A a 340nm) LDH ACIDO PIRUVICO( 0,3- 0,9 mg/dl): reazione sopra (decremento di A a 340 nm) ORMONI: Insulina glucagone, peptide C ecc. Metodi RIA o ELISA

INSULINA DOSAGGIO Valori basali: 6 - 24 mU/L. Possibilità di dosaggio del peptide C in corso di terapia insulinica, dal momento che questo deriva solo dall’insulina endogena. Può essere dosato con maggior comodità il peptide C, in quanto caratterizzato da un metabolismo più lento di quello dell’insulina. Indicato per diagnosticare un insulinoma in caso di ipoglicemia pronunciata. N.B.: In alcuni casi di insulinoma si ha secrezione di proinsulina piuttosto che di insulina; la proinsulina per reattività crociata viene dosata come insulina e quindi non viene rilevata (se si dosa il peptide C): in questi casi è meglio dosare l’insulina e non il peptide C!

Coma diabetico (a causa della variazione di pH per la iperchetonemia) Macroangiopatia: piede diabetico, gangrena degli arti inferiori, ictus.

RECOMMENDED FREQUENCY OF GLYCEMIC TESTING type 1 diabetes and insulin-treated patients type 2 diabetes every 2-3 m; every 6 m if control is satisfactory every 2-3 m; every 6 m if control is satisfactory hemoglobib A1c self-monitoring of blood glucose sufficiently often to achieve control 3-4 times/day

DEFINIZIONE DEI LIVELLI DECISIONALI DIABETE DEFINIZIONE DEI LIVELLI DECISIONALI In base alla correlazione tra i valori di glicemia e il rischio di complicazioni: Retinopatia aumenta se la glicemia a digiuno è ³ 120 mg Cardiopatia aumenta se la glicemia è 120 - 125 mg/dL

COMA DIABETICO IPOGLICEMIA Esogena da: Modificazioni metaboliche: iperglicemia glucosuria chetonemia chetonuria acidosi poliuria disidratazione riduzione del liquido extracell. deficienza di sodio perdita urinaia di N, P, K iperazotamia iperlipemia Esogena da: insulina somministrata digiuno iperattività alcool ipoglicemizzanti orali Endogena da: eccesso d’insulina eccesso sost. Insulino-simili tumori insulari tumori epatici malassorbimento glicogenosi galattosemia intolleranza al fruttosio diabete renale anomala sintesi di altri ormoni ipoglicemia reattiva

IPOGLICEMIA Sintomatologia Si definisce ipoglicemia la concentrazione ematica di glucosio inferiore a 50 mg/dL. Sintomatologia Attivazione parasimpatica: fame, nausea e salivazione. Sofferenza cardiaca lieve. Attivazione simpatica. Sofferenza corticale e sottocorticale: allucinazioni, afasia, agnosia, crisi di riso o di pianto, convulsioni e monoparesi. Sofferenza mesencefalica e promieloencefalica. Pallore, sudorazione, tremori, tachicardia e midriasi. GLICEMIA

Tumori extrapancreatici che producono fattori insulinosimili: epatoma, colangioma, carcinoma cortico-surrenale, tumori del tratto gastroenterico, linfoma, tumori mesenchimali. Deficit di ormoni controinsulari; in caso di insufficienza surrenalica, ipotiroidismo o ipopituitarismo si può avere ipoglicemia.

IPERGLICEMIA

IPOGLICEMIA

DISLIPIDEMIA Nei diabetici di tipo 1 e 2 si hanno disturbi del metabolismo lipidico.