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L’Analytical Transfer dei metodi analitici degli API Federica Campanella CQ – Analytical Validation ICH Q14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida Milano, 9 maggio 2019

Outline Definizioni e concetti generali - Quando è previsto un analytical transfer - Strategie generali per la realizzazione Attività correlate - Attività pre-transfer - Disegno sperimentale / Esecuzione - Documentazione Esempio applicativo Conclusioni

Definizione secondo USP <1224> Trasferimento di procedure analitiche (TAP) Il trasferimento di una metodica analitica è il processo documentato che qualifica un laboratorio (LR - Laboratorio Ricevente) ad utilizzare un metodo analitico sviluppato e convalidato in un altro laboratorio (LC – Laboratorio Committente), tale da assicurare che l’unità ricevente abbia tutte le conoscenze e abilità per effettuare in modo appropriato la procedura analitica stessa. Quando è necessaria? Tra diversi siti produttivi e/o laboratori della stessa azienda Tra laboratori di due aziende differenti (es. MP) Uso di laboratori conto terzi Trasferimento di una metodica in una apparecchiatura differente Quando può essere evitato? Applicazione di metodi non critici (test presenti in Farmacopee) Tra fase di sviluppo e di convalida Tra analisti di uno stesso laboratorio (compresa prima applicazione: qualifica analista)

Strategie generali di Analytical transfer Test comparativi Metodo più comune Lotti omogenei di prodotto da usare dal LR che dal LC Protocollo dettagliato e criteri di accettazione prestabiliti Convalida tra più laboratori Metodo ancora in fase di convalida (early stage methods) Convalida interlaboratorio (LC e LR sono nel gruppo di convalida) Protocollo di convalida o di Analytical transfer e criteri di accettazione prestabiliti Riconvalida (totale o parziale) Per metodiche complesse Tecniche di analisi non conosciute o utilizzate dal LR Strumentazione con caratteristiche/performance non comparabili Protocollo di convalida Omissione del Trasferimento Qualifica del LR senza confronto o generazione di dati comparativi La composizione del prodotto è paragonabile a quella di un prodotto esistente e viene analizzata con una procedura già in uso La procedura è presente in una farmacopea ufficiale e viene utilizzata invariata La procedura è uguale, o quasi del tutto simile, ad una già in uso Il personale incaricato della convalida o delle analisi di routine presso LC viene trasferito all’unità trasferente

Attività pre- trasferimento Disegno sperimentale/Esecuzione Attività correlate Documentazione Attività pre- trasferimento Disegno sperimentale/Esecuzione Analytical Transfer

Attività pre-transfer Costituzione di un team Valutazione delle risorse Classificazione del metodo Gap analysis (verifica della compliance alle linee guida correnti) Verifica della compliance del metodo con quanto riportato nel technical dossier e nel Marketing Authorization

Attività pre- trasferimento Disegno sperimentale/Esecuzione Attività correlate Documentazione Attività pre- trasferimento Disegno sperimentale/Esecuzione Analytical Transfer

Disegno sperimentale / Esecuzione Fattori da considerare nel Risk Based Approach: Tipologia del metodo trasferito (qualitativo o quantitativo) Utilizzo del metodo trasferito (identità, impurezze, titolo, ecc) Capacità del metodo Prestazioni passate del metodo Tipo di campioni analizzati (IPC, materia prima, intermedi o API) Design sperimentale: N° campioni (dipende dalla scelta dello strumento statistico da utilizzare) Test da effettuare (parametri: accuratezza, precisione, SST) Tipo di campioni (es. Spiked solution) Necessità di valutare LoQ (es. Impurities test) NB: inserire sempre un valido giustificativo

Disegno sperimentale / Esecuzione Definizione dei criteri di accettazione: Non ci sono specifiche fisse Variano molto da azienda a azienda Devono «sfidare» le prestazioni del metodo Sono stabiliti a priori Scelta basata su: Dati storici forniti dal LC Tipo di metodo (variabilità dei risultati) Dati di convalida Derivati a livello statistico Strumenti statistici Differenza tra le medie (t-Test, MAD) Limiti assoluti Test di equivalenza

Attività pre- trasferimento Disegno sperimentale/Esecuzione Attività correlate Documentazione Attività pre- trasferimento Disegno sperimentale/Esecuzione Analytical Transfer

Documentazione Il protocollo deve contenere: Documentazione da produrre Schede di addestramento del personale del LR, da parte del LC Schede di qualifica della strumentazione utilizzata Schede di qualifica del personale analista CoA dei prodotti e reagenti utilizzati SOP gestione degli analytical transfer Dati grezzi prodotti Protocollo di trasferimento Rapporto di trasferimento Il protocollo deve contenere: Scopo Responsabilità, relative sia al LC che al LR Materiali/Metodi/Strumentazioni Disegno sperimentale Criteri di accettazione Elenco dei dati e della documentazione Modulo per la gestione delle deviazioni Riferimenti Il rapporto deve contenere: Risultati ottenuti Elaborazione statistica dei risultati Conclusioni sull’esito delle attività Eventuali discussioni e giustificazioni su deviazioni riscontrate

Esempio: Caso reale Determinazione delle sostanze correlate totali in un API Criteri di accettazione stabiliti: Specifiche di prodotto Accuratezza del risultato, differenza massima consentita tra i valori delle medie (M.A.D.) dei risultati del Lab A e del Lab B Precisione dei risultati, deviazione standard relativa del singolo set di valori di ciascun laboratorio Design sperimentale Test Repliche Set up Criteri di accettazione Sost. Correlate (%) 5 repliche per 2 lotti 2 analisti, diversa strumentazione, colonna e preparazione delle soluzioni Total % ≤ 0,5% MAD ≤ 30% RSD ≤ 10%

Esempio: Caso reale 𝑋 𝑖 − 𝑋 𝑗 𝑋 𝑖 ×100 Valutazione del MAD Risultati ottenuti dal laboratorio committente Batch Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Avarage RSD% Spec. RSD% Sost. Correlate (%) 1 0,173 0,182 0,174 0,172 0,175 2,29 ≤ 10 % 2 0,180 0,184 0,179 2,73 Risultati ottenuti dal laboratorio ricevente Batch Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Avarage RSD% Spec. RSD% Sost. Correlate (%) 1 0,182 0,181 0,173 0,180 2,13 ≤ 10 % 2 0,172 0,171 0,174 0,66 Valutazione del MAD Batch LC LR MAD Spec. MAD Sost. Correlate (%) 1 0,175 0,180 5,9 ≤ 30% 2 0,179 0,172 5,5 Dove: 𝑋 𝑖 = Valore della media dei risultati del LC 𝑋 𝑗 = Valore della media dei risultati del LR 𝑋 𝑖 − 𝑋 𝑗 𝑋 𝑖 ×100

Sost. Correlate (%) (LC) Sost. Correlate (%) (LR) Esempio: Caso reale Batch Sost. Correlate (%) (LC) Sost. Correlate (%) (LR) 1 0,173 0,182 0,181 0,174 0,172 2 0,180 0,171 0,184 Media 0,177 0,176 s 0,0046 0,0047 RSD% 2,6097 2,6829 Test F a due campioni per varianze   Sost. Correlate (%) (LC) Sost. Correlate (%) (LR) Media 0,1768 0,1761 Varianza 2,12889E-05 2,23222E-05 Osservazioni 10 gdl 9 F 0,9537 P(F<=f) una coda 47% F crtitico una coda 0,3145

Sost. Correlate (%) (LC) Sost. Correlate (%) (LR) Esempio: Caso reale Batch Sost. Correlate (%) (LC) Sost. Correlate (%) (LR) 1 0,173 0,182 0,181 0,174 0,172 2 0,180 0,171 0,184 Media 0,177 0,176 s 0,0046 0,0047 RSD% 2,6097 2,6829 Test t: due campioni assumendo uguale varianza   Sost. Correlate (%) (LC) Sost. Correlate (%) (LR) Media 0,1768 0,1761 Varianza 2,12889E-05 2,23222E-05 Osservazioni 10 Varianza complessiva 2,18056E-05 Differenza ipotizzata per le medie gdl 18 Stat t 0,335196491 P(T<=t) una coda 37% t critico una coda 1,734063607 P(T<=t) due code 0,741351733 t critico due code 2,10092204 La differenza tra le medie non è significativa L’obbiettivo dell’intero processo di trasferimento è stato raggiunto con successo. Il laboratorio ricevente ha raggiunto le necessarie capacità e competenze perciò si considera qualificato allo svolgimento della procedura analitica.

Conclusioni Non esiste un modo univoco per affrontare e svolgere un analytical transfer. I componenti chiave di un buon processo devono includere: Buona pianificazione Risk based approach Strategic sample choice Training e buona collaborazione tra membri del team Condivisione dei risultati ottenuti

Riferimenti USP 40 <1224> current: «Transfer of analytical procedures» ISPE «Good Practices Guide: Technology Transfer, 2004» FDA CGMP Regulation 21 CFR Part 211.194 WHO Technical Report Series, no. 961, 2011, Annex 7 “Analytical method transfer” S.Scypinski, D.Roberts, M.Oates, J.Etse; Pharmaceutical Technology, 84-88, March 2002 “Statistical Assessment of Analytical Method Transfer», Journal of Biopharmaceutical Statistics, 18: 1005–1012, 2008

Grazie dell’attenzione