PFO e coagulopatie: quali correlazioni? Elisabetta Favaretto U.O. di Angiologia e malattie della Coagulazione “Marino Golinelli” Policlinico S.Orsola-Malpighi Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

Prevalenza del forame ovale pervio (PFO) Cryptogenic stroke with PFO Soggetti normali: 10% - 38% Ictus ischemico criptogenico: 39% - 60% (Studio PICSS Homma et al, Ciculation 2002; Lechat et al. NEJM 1988, Webster et al. LANCET 1988) “Paradoxical embolism is usually a presumed diagnosis, incidental PFOs are common” Cryptogenic stroke with PFO ≠ Paradoxical embolism David et al, Curr Opin Cardiol 2008

Probabilità a priori di embolia paradossa nello stroke Hystory: sedentary period, Valsalva at onset, absence of common stroke risk factors 2) Anatomy: atrial septal aneurysm, large PFO size 3) Physiology: Shunt at rest, many bubbles cross on contrast injection, spontaneous Doppler flow 4) Neuroimaging and laboratory testing: embolic stroke topography, hypercoagulable state David et al, Curr Opin Cardiol 2008

Eziopatogenesi dell’embolia paradossa Embolizzazione paradossa dal sistema venoso periferico (Ranoux, STROKE 2003) Embolizzazione da trombi che si formano all’interno del setto atriale (Silver, Arch Pathol Lab Med 1978) Formazione di trombi come risultato di un’aritmia atriale transitoria (Berthet, STROKE 2000)

Ictus, PFO e TVP Nei pazienti con stroke criptogenetico e PFO è stata riscontrata una TVP clinicamente evidente soltanto nel 14% dei pazienti ma una flebografia ha riscontrato TVP pelviche nel 57% (Stollberger, Ann Intern Med 1993) PELVIS study (Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke): nei pazienti con stroke criptogenetico è stata riscontrata con più frequenza una TVP pelvica rispetto ai pazienti con stroke di origine determinata (20% vs 4%). (Cramer, Stroke 2004)

Ictus, PFO e trombofilia congenita FV Leiden Mut G20210A della protrombina Mut MTHFR gene dell’omocisteina Deficit Prot C Deficit Prot S

Deficit proteina C Higher prevalence of prot C deficiency among 25 stroke patients with PFO compared with 195 without PFO (Di Tullio, Circulation 1994)

Mutazione G20210A del gene della protrombina e FV Leiden - 125 pazienti con stroke di cui 36 con PFO, 149 controlli: maggiore prevalenza nei pazienti con PFO della mutazione eterozigote del FII (4 vs 1) (Pezzini, Stroke 2003) - F II but not FV Leiden is a risk factor in patients with PFO and otherwise unexplained cerebral ischemia (Lichy Cerebrovasc Disease 2003) - Prevalence of subject carrying at least 1 prothrombotic genotype was higher in the group of PFO patients (mut FII and FVLeiden) (Botto Stroke 2007)

Mutazione G20210A del gene della protrombina e FV Leiden - Distribuzione uguale nei pazienti con Stroke PFO+ e PFO- del F V Leiden e della mutazione del FII Florez J Stroke and Cerebrovascular Diseases 2003 Nabavi J Neurol Sci 1998 - 57 pazienti con PFO e 104 controlli: associazione di FV Leiden e mut FII ed embolia paradossa non statisticamente significativa Karttunen Blood Coagul Fibrinolys 2003

Trombofilia e PFO -Studio Yamis (the Young Adult Myocardial Infartion and Ischemic Stroke): thrombophilia was not significantly associated with ischemic stroke in patients with PFO. Sastry J Am Coll Cardiol 2006 - Anticorpi antifosfolipidi, iperomocistinemia e disfibrinogenemia associati a PFO (34 pz) Dodge, Catheter Cardiovasc Inter 2004 - Associazione PFO e trombofilia aumenta il rischio di recidive pre chiusura (valutaziione retrospettica), ma non influisce sul rischio di recidive post chiusura Donti Am J Cardiology 2004

TROMBOFILIA Am J Cardiol 2004; 94: 1012-1016

(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1014)

Ictus, PFO e neoplasie Non è stata evidenziata una associazione tra neoplasie e stroke e neoplasie e PFO. Studio retrospettico su 1274 pz con stroke: “The frequency of ischemic stroke in tumour patients is similar to that in the non cancer population” Stefan J neurooncol 2009

Sospetto PFO - Nostra casistica Periodo settembre 2003 – febbraio 2009 690 pazienti ( 388 M, 302 F) età media 46 aa (ds 13) Screening x PFO con Doppler transcranico Indagini x trombofilia in 302 pz

14 pz senza finestra temporale o adeguato accesso venoso PATOLOGIA PFO Totale Si No Ischemia cerebrale 185 (50,5%) 181 366  Emicrania con aura 64 (67%) 32 96   Altro 60 (28%) 154 214  309 367 676* 14 pz senza finestra temporale o adeguato accesso venoso Statistic DF Value Prob Chi-Square 2 5.8547 0.0535

Indagini per trombofilia PT, PTT, FIBRINOGENO, AT III PROTEINA C, PROTEINA S APCR MUTAZIONE FATTORE V LEIDEN (se APCR alterata) MUTAZIONE PROTROMBINA FATTORE VIII (dosaggio cromogenico) RICERCA LAC ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA ANTICORPI ANTI-BETA2-GLICOPROTEINA 1 DOSAGGIO OMOCISTEINA ed eventualmente mutazione MTHFR

ISCHEMIA CEREBRALE aumento fatt VIII 10 iperomocisteinemia 32 PFO Trombofilia Totale Sì No 39 (33%) 81 120 42 (43%) 66 98 147 218 aumento fatt VIII 10 iperomocisteinemia 32 antifosfolipidi 16 mutaz.protrombina 18 mut. fatt V Leiden 12 riduz. proteina S 2 piastrinosi 1 2 alterazioni 8 pz 3 alterazioni 3 pz     Statistic DF Value Prob Chi-Square 1 1.7505 0.1858

METANALISI (Orgera et al., South Med J 2001;94:699-703) Quale terapia per l’embolia paradossa? METANALISI (Orgera et al., South Med J 2001;94:699-703) 5 studi retrospettici di coorte (1966 to 1999) Warfarin superiore ad ASA (OR 0.37; 95% CI, 0.23 - 0.60). Chiusura chirurgica non differente da warfarin (OR 1.19; 95% CI, 0.62 - 2.27).

Homma S, et al. Circulation. 2002; 105: 2625–2631. Studio PICSS Homma S, et al. Circulation. 2002; 105: 2625–2631. Sottostudio di Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) 630 non giovani (età 30- 85, media 59) con ictus criptogenico (42%) o lacunare (39%). Randomizzati a ASA (325 mg) o warfarin (INR 1.7 to 2.2). RISULTATI Nessuna differenza significativa tra i 2 gruppi di trattamento, pur con un trend in favore del warfarin nel sottogruppo dei pz con ictus criptogenico (indipendentemente dalla presenza di PFO).

(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1015)

Questioni aperte… - Pochi studi con numerosità limitate e spesso caso-controllo retrospettici Evidenze contrastanti Non sempre opportuna selezione dei pazienti in base alla definizione di ictus criptogenetico Non chiara la risposta terapeutica

Linee guida- SPREAD 2007 ..“In un paziente con ictus o TIA in cui vengano riscontrate tali anomalie del setto interatriale, prima di attribuire ad esse un ruolo eziologico e di definire le strategie preventive occorre escludere nel modo più accurato possibile tutti gli altri meccanismi patogenetici. Ossia l’ictus deve essere “rigorosamente” criptogenetico…

Linee guida- SPREAD 2007 ..“Successivamente occorre tenere presente il rischio di recidiva di ictus o TIA nei pazienti con ictus criptogenetico e FOP ed i fattori che ne aumentino il rischio embolico. Il ruolo delle anomalie della coagulazione non è stato studiato in modo sistematico. In singoli studi caso-controllo la prevalenza di condizioni di trombofilia quali il fattore V Leiden e la variante G20210A della protrombina sembra maggiore nei pazienti con FOP rispetto ai controlli, così come la presenza di segni strumentali di trombosi delle vene pelviche.

Raccomandazione 12.13 a Grado D Nei pazienti con ictus ischemico o TIA e forame ovale pervio, esenti da trombosi venose profonde e al primo evento tromboembolico è indicato il trattamento con ASA. Linee guida- SPREAD 2007

Raccomandazione 12.13 b Grado D Nei casi di ictus o TIA e • FOP associato ad ASI e primo evento; • FOP isolato e TVP o diatesi trombofilica; • FOP isolato, con shunt di grosse dimensioni, e multipli eventi ischemici; dopo avere escluso altre eziologie è indicato scegliere, sulla base del rapporto tra rischi benefici, tra terapia anticoagulante (INR 2–3) e la chiusura transcatetere. Linee guida- SPREAD 2007

Raccomandazione 12.13 c Grado D Nei casi di ictus o TIA e • FOP associato ad ASI al primo evento ma con TVP o diatesi trombofilica e controindicazioni alla TAO; • FOP con sintomatologia recidivante nonostante TAO; dopo avere escluso altre eziologie è indicata la chiusura transcatetere e, in caso di fallimento, la chiusura chirurgica. Linee guida-SPREAD 2007

Linee guida- AHA 2006 Nei pazienti con ictus/TIA ischemico e POF, la terapia antiaggregante è indicate nella prevenzione delle recidive. (Classe II a, livello B) Il Warfarin rappresenta il trattamento ragionevole per i pazienti ad alto rischio che hanno altre indicazioni per it trattamento anticoagulante orale come quelli con un stato di ipercoagulabilità latente o evidenze di trombosi venose. (Classe II a, livello C)

PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DEL FORAME OVALE PERVIO Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO DEL FORAME OVALE PERVIO 16 marzo 2009

Test di I livello Nei pazienti di età inferiore/uguale a 55 anni e diagnosi di evento ischemico cerebrale criptogenetico è indicata l’esecuzione dello screening sierologico per trombofilia congenita o acquisita

Screening trombofilia: Antitrombina III Prot.C Prot.S Ricerca mutazione Fatt. II e Fatt. V LAC (va confermato a distanza di 90 gg) Anticorpi antifosfolipidi (anticardiolipina e antiβ2glicoproteina1) Omocisteina Markers tumorali a giudizio del clinico: uomini: CEA, Alfa 1 feto/proteine, CA 19-9, PSA, CYFRA, Beta- HCG, NSE donne: CEA , Alfa 1 feto/proteine, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, CYFRA, NSE

Percorso terapeutico età inferiore/uguale a 55 anni, primo evento ischemico cerebrale criptogenetico presenza di ulteriori condizioni che potrebbero essere considerate fattori predisponenti al rischio di recidiva è proponibile il trattamento di chiusura transcatetere del forame ovale pervio come alternativa alla terapia medica. Si sottolinea inoltre che il valore predittivo di tali fattori predisponenti al rischio di recidiva non è stato univocamentee dimostrato in letteratura e quindi il loro peso nell’iter decisionale non può essere elevato, soprattutto quando presenti singolarmente.

Fattori predisponenti il rischio di recidiva ischemica Eventi ischemici cerebrali multipli Lesioni ischemiche neuroradiologiche (TC/RMN) multiple certe Storia di trombosi venosa profonda/embolia polmonare Trombofilia congenita Aneurisma del setto interatriale. Shunt dx/sn ampio soprattutto basale Diametro del PFO ≥ 4 mm

Percorso terapeutico età inferiore/uguale a 55 anni recidiva di evento ischemico cerebrale criptogenetico in corso di trattamento con terapia antiaggregante e shunt dx/sn > 10 bolle al Doppler TC è proponibile il trattamento di chiusura transcatetere del forame ovale pervio come alternativa alla terapia anticoagulante orale cronica che, generalmente, viene consigliata in questi casi pur in assenza di evidenze certe di superiorità della terapia anticoagulante su quella antiaggregante .

Percorso terapeutico età inferiore/uguale a 55 anni recidiva di evento ischemico cerebrale criptogenetico in corso di trattamento con terapia anticoagulante ben condotta (INR 2-3) e shunt dx/sn > 10 bolle al Doppler TC è indicato il trattamento di chiusura transcatetere del forame ovale pervio

Percorso terapeutico Nei pazienti con storia di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare idiopatica in presenza o meno di trombofilia, qualora il clinico ritenga indicata una terapia anticoagulante cronica, non vi è indicazione a chiusura transcatetere del forame ovale.

Percorso terapeutico Nei pazienti con positività del LAC o sindrome da anticorpi antifosfolipidi uno o più episodi di ischemia cerebrale/sistemica anche in assenza di storia di trombosi venosa profonda/embolia polmonare, qualora il clinico ritenga indicata una terapia anticoagulante cronica non vi è indicazione a chiusura transcatetere del forame ovale. .

Conclusioni Rischio di stroke e di recidiva ischemica verosimilmente aumentato nei pz con PFO e trombofilia In tutti i pazienti con primo episodio di ischemia cerebrale ad età <55 anni è opportuno eseguire uno screening per trombofilia Necessità di ulteriori evidenze scientifiche con studi prospettici e popolazioni più ampie e accuratamente selezionate