Il Tetano e il Botulismo

Il Tetano Tetano e botulismo sono sindromi neuroparalitiche dovute alla intossicazione con neurotossine proteiche prodotte dai batteri anaerobi Clostridium tetani e Clostridium botulinum (Le Scienze, n° 304)

(Le Scienze, n° 304)

Ippocrate descrive il tetano per la prima volta 24 secoli fa. Per molti secoli si credette che il tetano fosse una sindrome di natura neurologica. 1884: dimostrazione della natura infettiva della malattia (Antonio Carle e Giorgio Rattone, Ist. Pat. Gen. Univ. Di Torino) dimostrano l’eziologia infettiva della malattia. Prelievo di materiale da pustole Tetano in coniglio di un uomo deceduto per tetano Tedesco Arthur Nicolaier identifica il Clostridium tetani, bacillo allungato con spora subterminale. 1889: riscaldamento di un brodo contenente Clostridium tetani uccide i batteri ma non le spore.

(Le Scienze, n° 304)

Tetano tetano = tetanos (contrattura) Spasmodica contrattura muscolare generalizzata (paralisi spastica) Inizia dei muscoli facciali (masseteri, trismus e risus sardonicus) Collo Musc. colonna vertebrale Musc. addome e arti Pazienete tetanizzato Dispnea Copiosa sudorazione Ipertermia Collasso cardiaco e insuff. respiratoria collasso MORTE Superamento fase acuta danni neurologici permanenti

Clostridium tetani Batterio Spora Anaerobio Resist. all’essicaz. Non causa lesioni Ubiquitarie Non invade i tess. circost. Intestino ruminanti Intestino rumin. (amb. anaer.) Deiez. Animali Contaminaz. ferite con SPORE Puntura di spina Chiodo Ago Tatuaggio

Tetanus neonatorum (tetano dei neonati) Paesi sottosviluppati 450.000 neonati/anno 1° causa di morte neonati Recisione cordone ombelicale con ferri non sterilizzati Sterco di vacca, presunta funzione cicatrizzante

Incidenza del tetano neonatale nel mondo (OMS, 1991) Incidenza del tetano nell’adulto (350.000 adulti/anno) non è molto diversa, tranne che per gli alti valori presenti in Brasile. (Le Scienze, n° 304)

Vaccino Paesi sviluppati solo pochi casi/anno II guerra mondiale Truppe Britanniche vaccinate 35 morti di tetano Truppe Tedesche, Giapponesi non vaccinate numerosissimi i morti per tetano

Ingresso della tossina tetanica nella cellula

Attivazione delle neurotossine prodotte da Clostridi Tre domini strutturalmente e funzionalmente distinti: Catena L, responsabile del blocco della neuroesocitosi Porzione aminoterm. della catena H, legame con i neuroni Porzione carbossiterm. della catena H traslocazione di L Le neurotossine vengono sintetizzate in singola catena. La proteolisi converte la tossina in forma bicatenaria. La riduzione del ponte disolfuro libera la subunità catalitica. (Le Scienze, n° 304)

Tossina tetanica e genesi della paralisi spastica Tropismo per neuroni SNC (interneuroni inibitori) Trasporto retroassonale della tossina Taglia la proteina Vamp/sinaptobrevina Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica Inib. rilascio di glicina Paralisi spastica (Le Scienze, n° 304)

Proteine coinvolte nel processo di neuroesocitosi (Molecular Medicine Today, 1996)

(Le Scienze, n° 304)

Il Botulismo

Clostridium botulinum Batterio Spora Anaerobio Resist. all’essicaz. Non causa lesioni Ubiquitarie Non invade i tess. circost. 7 sierotipi: botulismo umano A, B, E, rarissimo F botulismo animale C, D

Botulismo A causa della minor evidenza dei sintomi il botulismo è passato per molto tempo inosservato. Rari casi nel mondo occidentale Via di penetrazione diversa da C. tetani. Via enterale, molto raro il botulismo da ferita. Importante l’igiene nella preparazione e conservazione dei cibi (carni e vegetali conservati, mascarpone, …) Termine deriva dal latino botulus (salsiccia) Germania fine XVIII: primo caso apparso nella letteratura medica: 13 persone avevano condiviso delle salsicce, 6 erano morte. Ermengen (Belgio): prosciutto affumicato ingerito da persone con sintomi del botulismo. Analisi carne, isolamento di un nuovo batterio Clostridium botulinum Tossina botulinica INTOSSICAZIONE

Botulismo infantile Spore clostridi assunte con il cibo contaminato. Primi mesi di vita, Spore clostridi assunte con il cibo contaminato. Germinazione nel tratto intestinale. Flora intestinale bambino non ancora completamente sviluppata. Proliferazione dei clostridi (infezione). Produzione della tossina (intossicazione).

Botulismo Paralisi flaccida Debolezza muscolare Difficoltà nel movimento Difficoltà nella deglutizione Perdita coordinazione muscolare Disturbi oculari (difficoltà di messa a fuoco) Perdita riflesso alla luce Perdita controllo sfinteri Paziente vigile e cosciente Morte per paralisi musc. respiratori Polmone d’acciaio

Diffusione del botulismo negli uccelli Scarso rilievo del botulismo umano non si ritiene necessaria la vaccinazione Molto rilevante botulismo animale vaccinazione animali (Le Scienze, n° 304)

Tossina botulinica e genesi della paralisi flaccida Sette isoforme Tropismo per motoneuroni periferici Taglia la proteina SNAP 25 Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica Inib. rilascio del neurotrasmet. acetilcolina a liv. placca neuromuscolare Paralisi flaccida, morte per arresto respiratorio (Le Scienze, n° 304)

Isoforme BoNT Bersagli intracellulari A C E SNAP-25 B D G F VAMP (sinaptobrevina) C Sintaxina

Struttura e meccanismo d’attivazione delle BoNT La BoNT è rilasciata dal batterio come tossina progenitrice (LL, extra large) contenente proteine accessorie, aum. resist. tossina ad acidi e proteasi. In condizioni di lieve alcalinità (intestino), dissociazione con rilascio della forma inattiva (L, large), se non viene digerita dai succhi pancreatici, penetra attraverso la mucosa intestinale. Proteolisi selettiva. Riduzione del ponte S-S. (Moleular Medicine Today, 1996)

Meccanismo d’azione della tossina botulinica Ta BoNTA si lega alla membr. presinaptica a livello della placca neuromusc. e viene internalizzata per endocitosi. Acidificaz. della vescicola, traslocaz. In membrana, riduz. del ponte S-S, liberazione della tossina (catena L, 50 kDa), subunità attiva. Protolisi di proteine coinvolte nella neuroesocitosi. Compromissione rilascio acetilcolina.

Rilascio di vescicole sinaptiche a livello della giunzione neuro-muscolare (Le Scienze, n° 304)

Struttura delle neurotossine del tetano e del botulismo (zinco-endopeptidasi) H = istidina E = glutammico motivo legante lo zinco (Le Scienze, n° 304)

Impiego terapeutico delle tossine botuliniche (Molecular Medicine Today, 1996)

Blefarospasmo prima dopo (Le Scienze, n° 304)