UPDATE SULLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) B. COSMI U.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione “Marino Golinelli” Policlinico S. Orsola-Malpighi Università di Bologna

NOVITA’ NEL TRATTAMENTO DELLA TVP Linee guida ACCP 2008 Trattamento della fase acuta Trattamento a lungo termine Trattamento della TVP distale Nuovi anticoagulanti

TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale 1.1.1 Nei pazienti con diagnosi strumentalmente confermata di TVP, è raccomandata la terapia iniziale a breve termine con: Eparina a basso peso molecolare (EBPM) per via SC (grado 1A) Eparina non frazionata (ENF) per EV (grado 1A) ENF a dosi aggiustate con PTT per via SC (grado 1A) ENF a dosi fisse per via SC (grado 1A) ** Fondaparinux per via SC (grado 1A) ** ** non presenti nel 2004

TRATTAMENTO DELLA TVP PROSSIMALE DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale 1.1.3 Nei pazienti con TVP, è raccomandato che il trattamento con anticoagulanti orali inizi con EBPM, ENF o fondaparinux fin dal primo giorno piuttosto che più tardi (grado 1A) 1.1.3 Nei pazienti con TVP, è raccomandato che il trattamento iniziale con EBPM, ENF o fondaparinux per almeno 5 giorni e finché INR > 2.0 per almeno 48 ore.

TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI 2 Trattamento anticoagulante a lungo termine

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale: 2.1.1. Nei pazienti con TVP/EP secondaria a fattore transitorio reversibile** si consiglia terapia anticoagulante orale per 3 mesi (grado 1A) # (**scatenanti: chirurgia maggiore , ospedalizzazione, immobilizazione in gesso entro 1 mese; minori favorenti: i precedenti entro 1-3 mesi, estroprogestinici,gravidanza,lunghi viaggi > 8 h) # come nel 2004

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale: 2.1.2. Nei pazienti con TVP/EP idiopatica (senza fattore scatenante /favorente), si consiglia terapia anticoagulante orale per almeno 3 mesi (grado 1A)** ** rispetto al 2004 anticipata valutazione da 6 a 3 mesi

* rispetto al 2004: durata da 6-12 mesi a indeterminato TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale: 2.1.2. Dopo 3 mesi di terapia in tutti i pazienti con TVP/EP idiopatica deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del prolungamento del trattamento (grado 1C). * * rispetto al 2004: durata da 6-12 mesi a indeterminato

** rispetto al 2004: passa da 2A a 1A TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale 2.1.2. Nei pazienti con un primo episodio di TVP prossimale in cui i fattori di rischio per emorragia siano assenti e nei quali sia possibile una buona sorveglianza del trattamento , si raccomanda trattamento a lungo termine (grado 1A).** Questa raccomandazione attribuisce maggior peso alla prevenzione delle recidive e minor peso alla prosecuzione del trattamento. ** rispetto al 2004: passa da 2A a 1A

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale: 2.1.4 Nei pazienti che ricevono terapia anticoagulante a lungo termine, il rapporto rischio/beneficio della prosecuzione della terapia deve essere valutato in ciascun paziente ad intervalli periodici (grado 1C).

TRATTAMENTO DELLA TVP PROSSIMALE DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale Studi clinici hanno confrontato: 1- durata breve (< 3 mesi) vs. intermedia ( > 3 mesi) 2- differenti durate intermedie (ad es. 3 vs 6-12 mesi) 3- durata intermedia vs. indefinita Risultati sul rischio di ricorrenza: 1- durata di 4-6 settimane insufficiente in TVP (e/oEP) idiopatica 2- rischio di ricorrenza è simile se terapia anticoagulante è sospesa dopo 6-12 mesi o dopo 3 mesi 3- trattamento indefinito riduce rischio di ricorrenza del 90% ma non elimina il rischio di ricorrenza dopo sospensione del trattamento

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale: Impatto pratico: Frequenza di eventi idiopatici: 26-47% delle TVP Non considerato rischio individuale di recidiva basato su: Trombofilia D-dimero Residuo trombotico

Dr. Colleagues, Ladies and Gentlemen, venous thromboembolism can recur after the suspension of oral anticoagulant therapy whatever the duration of treatment. The general objective of our study was to evaluate the individual risk of recurrence of VTE on the basis of clinical, laboratory and instrumental parameters and thus tailor the duration of OAT. N Engl J Med 2006;355:1780-9.

PROBABILITA’ DI RICORRENZA NEI TRE GRUPPI

ULTRASOUND FINDINGS TO GUIDE THE DURATION OF ANTICOAGULATION IN PATIENTS WITH DEEP-VEIN THROMBOSIS. A RANDOMIZED STUDY :AESOPUS STUDY Prandoni et al S et al,Pathophys Throm Haemost, 2008 TVP prossimale dopo 3 mesi di TAO randomizzati a Durata fissa (stop TAO per TVP secondaria, 3 mesi extra per TVP idiopatica) vs. Durata variabile (no TAO se completa ricanalizzazione, prosecuzione TAO fino a 9 mesi per TVP secondaria e 21 mesi per TVP idiopatica). Recidive: 46 (17.2%) dei 267 pt con durata fissa vs 32 (11.8%) dei 271 pt con durata flessibile Adjusted hazard ratio di 0.62 (95% CI, 0.39 to 0.97). 13 eventi evitati per 65 anni di trattamento extra con 39 ecodoppler extra e 0 emorragie maggiori extra nella TVP idiopatica. 1 evento evitati per 36 anni di trattamento extra con 43 ecodoppler extra e 2 emorragie maggiori extra nella TVP secondaria.

Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on Compression UltraSonography (DACUS) study Siragusa S et al, Blood. 2008;112:511-515 Kaplan-Meier curve for recurrent VTE A1 indicates patients with RVT who continued OAT for 12 months (in total); A2 indicates patients with RVT randomized to stop OAT after 3 months; B indicates patients without RVT who stopped OAT after 3 months. VTE indicates venous thromboembolism.

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Intensità dell’effetto anticoagulante: ACCP ed ESC Nei pazienti con TVP/EP, si raccomanda di mantenere il target INR a 2.5 (range 2.0-3.0) per tutta la durata del trattamento (grado 1A). Nei pazienti con TVP idiopatica (non EP per ESC), che vorrebbero controlli meno frequenti, dopo i primi 3 mesi di trattamento con INR target 2.5, si raccomanda trattamento a bassa intensità (INR range 1.5-1.9) con controlli meno frequenti rispetto al sospensione della TAO (grado 1A). ** nel 2004: sconsigliato Si sconsiglia terapia ad alta intensità (range INR 3.1-4.0) (grado 1A).

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale: 2.1.2. Nei pazienti con un secondo episodio di TVP idiopatica (senza fattore scatenante /favorente) , si consiglia terapia anticoagulante orale a lungo termine (grado 1A).** ** nel 2004: racc. 2A

TRATTAMENTO DELLA TVP DISTALE 2 Trattamento anticoagulante a lungo termine

TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI Durata della terapia anticoagulante orale: Nei pazienti con TVP distale idiopatica,si suggerisce terapia anticoagulante orale per 3 mesi (grado 2B) piuttosto che indefinita.

    Isolated distal deep vein thrombosis: efficacy and safety of a protocol of treatment. Treatment of Isolated Calf Thrombosis (TICT) Study Parisi R et al Int Angiol 2009;28:68-72 Studio prospettico in aperto 171 paz. Con TVP distale confermata con US Trattamento con EBPM a dosi terapeutiche ogni 12 ore per 7 gg seguita da metà della dose terapeutica per 3 settimane 10 paz. (5.8%) con complicanze 5 paz (2.9%) (tutti con forme idiopatiche) con estensione prossimale 2 paz. Con estensione nel distretto distale Solo 3 emorragie minori (1.7%)

Obiettivi nello sviluppo di nuovi anticoagulanti effetto dose risposta prevedibile assenza interazioni con cibo e farmaci possibilità di somministrazione a dosi fisse senza monitoraggio di laboratorio semplificare terapia anticoagulante a lungo termine

I nuovi farmaci Anticoagulanti: Indiretti (AT-mediati) Fondaparinux Idraparinux Diretti (anti IIa) Dabigatran (anti Xa) Rivaroxaban Apixaban

Nuovi anticoagulanti: potenziali vantaggi Fondapar. Idrapar. rapida azione; no controllo no HIT 1 somm./die o 1/sett Altri anti-Xa o anti-IIa orali; no controllo rapida azione

Nuovi anticoagulanti: potenziali svantaggi No antidoti (tranne che per idraparinux) Difficile monitorare l’effetto (se emorragia) Non escludibili altri negativi effetti Breve tempo di emivita (vantaggi/svantaggi) Difficile controllare la compliance Costi

Idraparinux versus Standard Therapy for Venous Thromboembolic Disease The van Gogh Investigators* N Engl J Med 2007;357:1094-104. ENF o EBPM + TAO 2.5 mg sc una volta ogni 7gg

Extended Prophylaxis of Venous Thromboembolism with Idraparinux The van Gogh Investigators* N Engl J Med 2007;357:1105-12. Idraparinux placebo

Direct Thrombin Inhibition Tissue Factor XIIa XIa VIIa Factor II (Prothrombin) Fibrinogen XII VII X XI IXa IX Xa Thrombin Lepirudin Bivalirudin Argatroban Ximelagatran (oral) Dabigatran (oral) This slide needs some “re-animation”: First click: To appear “intrinsic and extrinsic activation and the arrows including factor IX and VII leading to factor X” Second click: Arrow from factor X to factor Xa and all downward reactions leding to fibrin. Please delete “32 U” Third click: The three arrows on the right side (TFPI and antithrombin). Please delete “1 ug” and “1000 ug”. Fourth click: The orange text on the left side and simultaneously orange circles around II, VII, IX and X Fibrin

Struttura del Dabigatran etexilate Ingelheim/Germany, 27 March 2008 Boehringer Ingelheim today announced that the European Commission has granted marketing authorisation of the novel, oral direct thrombin inhibitor, Pradaxa® (dabigatran etexilate) in all 27 EU member states. It is anticipated that Pradaxa® will be launched in Germany and the United Kingdom in the coming weeks Struttura del Dabigatran etexilate Inibitore diretto della trombina, orale

“Dabigatran etexilate” 110 mg ( ½ cp): 1 - 4 h dopo chirurgia 220 mg/die 10 gg dopo protesi ginocchio 28-35 gg dopo protesi anca Se età > 75 aa o IRC moderata 150 mg

“Dabigatran etexilate” Studi in fase III (non-inferiorità verso TAO) Re-COVER: TEV acuta, 5 gg LMWH poi random. (doppio cieco) a Dab. (150 mg x 2) o TAO x 6 mesi Re-MEDY: prev. secondaria; dopo 3-6 m. di TAO, random., cieco; Dab. (150 mg x 2) o TAO x 18 mesi

Direct Factor Xa inhibition XIIa Tissue factor × XIa VIIa IXa Xa Rivaroxaban Apixaban DU-176b YM150 LY517717 PRT-054021 Factor II (prothrombin) Fibrinogen Fibrin clot

Approvazione rivaroxaban (Xarelto)

EINSTEIN-DVT/PE: Xarelto® versus enoxaparin/vitamin K antagonist in VTE treatment

EINSTEIN-Extension: Xarelto® in the long-term prevention of recurrent, symptomatic VTE

RIVAROXABAN Studi in fase II (ODIXa ed EINSTEIN –DVT Dose-Ranging Study) Studi in fase III (non-inferiorità verso TAO) EINSTEIN-DVT/PE: Xarelto® versus enoxaparin/vitamin K antagonist in VTE treatment: TEV acuta, 5 gg LMWH poi random. (doppio cieco) a Rivarox. (15 mg x 2 per 3 sett poi 20 mg x 1) o TAO x 6 mesi EINSTEIN-Extension: Xarelto® in the long-term prevention of recurrent, symptomatic VTE: prev. secondaria; dopo 3-6 m. di TAO, random., cieco; Rivarox. (20 mg) o placebo x 6-12 mesi

Apixaban A highly potent, oral, direct FXa inhibitor (Ki 0.08 nM) Follow-up to razaxaban (development halted due to bleeding concerns) Phase II study for VTE prevention after TKR: completed Double-blind; dose-ranging; three od and three bid apixaban doses; comparator enoxaparin and warfarin; target enrolment n=1202 Phase II pilot study for VTE prevention in patients with advanced metastatic cancer: ongoing

Uso di fondaparinux (pentasaccaride) TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale Uso di fondaparinux (pentasaccaride) Due studi: MATISSE DVT; MATISSE PE Dose unica giornaliera: 5 mg per peso < 50 Kg 7.5 mg per peso tra 50 e 100 Kg 10 mg per peso > 100 Kg

Treatment of Proximal Deep-Vein Thrombosis With the Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban (BAY 59-7939). The ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) Study Agnelli G et al, Circulation. 2007;116:180-187

A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein–DVT Dose-Ranging Study Buller HR et al, Blood. 2008;112:2242-2247

TRATTAMENTO DELLA TVP PROSSIMALE DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale 1.3.1 Nei pazienti con TVP, in caso di utilizzo di ENF per via SC con monitoraggio si raccomanda Una dose iniziale SC di 17.500 UI o dose di 250U/kg/h ogni 12 ore con monitoraggio della dose con PTT che deve essere prolungato a valori che corrispondono a livelli di eparinemia compresi tra 0.3 e 0.7 IU anti-Xa /ml con test amidolitico quando il prelievo è eseguito 6 ore dopo l’iniezione piuttosto che con dosi più basse (grado 1C)

Studio GALILEI (Prandoni et al. 2004) TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale 1.3.1 Nei pazienti con TVP, in caso di utilizzo di ENF per via SC con monitoraggio Studio GALILEI (Prandoni et al. 2004)

TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale 1.2.1 Nei pazienti con TVP, in caso di utilizzo di ENF per via SC a dosi fisse si raccomanda una dose iniziale SC di 333 U/kg (23.310 U x 70 KG) seguita da una dose di 250U/kg/h ogni 12 ore (17.500U x 70 kg) piuttosto che un dosaggio non basato sul peso (grado 1C)

Studio FIDO (Kearon et al. 2006) TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale 1.2.1 Nei pazienti con TVP, in caso di utilizzo di ENF per via SC a dosi fisse Studio FIDO (Kearon et al. 2006)

TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI INFERIORI 1 Trattamento anticoagulante iniziale 1.4.1 Nei pazienti con TVP, si raccomanda trattamento con EBPM ogni 12 ore o ogni 24 ore , in regime ambulatoriale se possibile (grado 1C) o in regime di ricovero ospedaliero se necessario (grado 1A) piuttosto che trattamento con ENF EV. 1.4.2. Nei pazienti con TVP trattati con EBPM, non si raccomanda monitoraggio di routine con misurazione dei livelli di attività anti-Xa (grado 1A). 1.4.3. Nei pazienti con TVP e insufficienza renale severa, si suggerisce ENF rispetto a EBPM (grado 2C)