(IK1) (Ito) (IKr, IKs) (ICa-L) (INa)

CORRENTI RIPOLARIZZANTI

Nell’assone gigante di calamaro (come anche negli assoni dei nervi e nelle fibre muscolari scheletriche) la conduttanza complessiva di membrana va incontro ad un transitorio aumento durante il potenziale d’azione e permane più elevata che a riposo per qualche tempo dopo la fine del potenziale d’azione. Cole & Curtis

Nel miocardio di lavoro la conduttanza complessiva di membrana: aumenta nelle fasi iniziali (0) e finali (3) del potenziale d’azione; -diminuisce durante il lungo plateau (2) Weidman 100 ms

Il fatto che al plateau del potenziale d’azione la conduttanza complessiva di membrana sia inferiore di quella di riposo implica che la conduttanza di riposo per il K+ (che giustifica quasi interamente la conduttanza complessiva della membrana a riposo) deve essere ridotta. 100 ms

IK1 Inward (Anomalous) Rectifier -Corrente outward responsabile del potenziale di riposo del miocardio di lavoro. -Mediata da canali dotati di ‘rettificazione verso l’interno’, ….

IK1 Inward (Anomalous) Rectifier -Corrente outward responsabile del potenziale di riposo del miocardio di lavoro. -Mediata da canali dotati di ‘rettificazione verso l’interno’, sparisce durante il pot. d’az. innalzando la resistenza d’ingresso delle cellule miocardiche e favorendo in modo importante la lunga durata del pot. d’az. (in generale amplifica l’effetto di correnti ioniche anche modeste su Em ). Limita la perdita di K+ dalle cellule cardiache durante l’attività elettrica. -Contribuisce alla fase terminale (3) della ripolarizzazione

Comportamento di IK1 nel potenziale d’azione

IK1 Inward (Anomalous) Rectifier -Corrente outward responsabile del potenziale di riposo del miocardio di lavoro. -Mediata da canali dotati di ‘rettificazione verso l’interno’, sparisce durante il pot. d’az. innalzando la resistenza d’ingresso delle cellule miocardiche e favorendo in modo importante la lunga durata del pot. d’az. (in generale amplifica l’effetto di correnti ioniche anche modeste su Em ). Limita la perdita di K+ dalle cellule cardiache durante l’attività elettrica. -Contribuisce alla fase terminale (3) della ripolarizzazione -La sua sensibilità a [K+]e contribuisce (con la Em-dipendenza dell’inattivazione dei canali del Na+) a spiegare gli effetti di variazioni di kaliemia sull’eccitabilità cardiaca

Ito Transient Outward Currents Gruppo eterogeneo di correnti Em e [Ca2+]-dipendenti. La pricipale di queste (Ito1) è mediata da canali Em-dipendenti del K+ dotati di attivazione e inattivazione relativamente rapide e rappresenta il principale meccanismo responsabile della fase 1 del pot. d’az. +20 mV -80 mV

Comportamento di Ito1 nel potenziale d’azione

Ito Transient Outward Currents Gruppo eterogeneo di correnti Em e [Ca2+]-dipendenti. La pricipale di queste (Ito1) è mediata da canali Em-dipendenti del K+ dotati di attivazione e inattivazione relativamente rapide e rappresenta il principale meccanismo responsabile della fase 1 del pot. d’az. La variabilità della sua espressione contribuisce alla eterogeneità della morfologia del potenziale d’azione nel miocardio di lavoro

Ito Transient Outward Currents Gruppo eterogeneo di correnti Em e [Ca2+]-dipendenti. La pricipale di queste (Ito1) è mediata da canali Em-dipendenti del K+ dotati di attivazione e inattivazione relativamente rapide e rappresenta il principale meccanismo responsabile della fase 1 del pot. d’az. La variabilità della sua espressione contribuisce alla eterogeneità della morfologia del potenziale d’azione nel miocardio di lavoro. La componente [Ca2+]i-dipendente (Ito2) è mediata da canali del Cl-attivati dall’aumento della [Ca2+]i innescata dai processi di accoppiamento E-C. Questa componente dura un po’ più a lungo di Ito1 e, oltre a contribuire alla fase 1, partecipa ai meccanismi ripolarizzanti di fase 2 (contribuisce anche ai meccanismi di feed-back negativo tra ampiezza del transiente di Ca2+ e durata del potenziale d’azione).

Comportamento di Ito nel potenziale d’azione Ito2 (ICl(Ca))

CORRENTI RIPOLARIZZANTI

IK Delayed (Outward) Rectifiers -Famiglia disomogenea di piccole correnti ripolarizzanti mediate da almeno 3 tipi di canali ionici Em-dipendenti (IKs IKr IKur) che contribuiscono alla fase 2 e sono responsabili della fase 3 del pot. d’az. - Questi canali sono bersaglio di farmaci anti-aritmici di classe III (bloccanti dei canali del K+ che tendono a prolungare pot. d’az. e periodo refrattario) che bloccano in modo selettivo i diversi tipi canale

IKs (prototipo classico delle Delayed Rectifiers) Corrente outward (rettificante verso l’esterno) con attivazione estremamente lenta e che non si inattiva nel tempo. Rappresenta uno dei pricipali meccanismi responsabili della fase 3; nella fase 2 contribuisce al delicato equilibrio tra correnti de- e ripolarizzanti.

Comportamento di IKs nel potenziale d’azione

IKs (prototipo classico delle Delayed Rectifiers) Corrente outward (rettificante verso l’esterno) con attivazione estremamente lenta e che non si inattiva nel tempo: inattivazione solo Em-dipendente e lenta. Rappresenta uno dei pricipali meccanismi responsabili della fase 3; nella fase 2 contribuisce al delicato equilibrio tra correnti de- e ripolarizzanti. La sua lenta inattivazione (Em-dipendente) contribuisce all’abbreviazione della durata del potenziale d’azione che si osserva all’aumentare della frequenza cardiaca (relazione intervallo-durata).

IKs (prototipo classico delle Delayed Rectifiers) Corrente outward (rettificante verso l’esterno) con attivazione estremamente lenta e che non si inattiva nel tempo: inattivazione solo Em-dipendente e lenta. Rappresenta uno dei pricipali meccanismi responsabili della fase 3; nella fase 2 contribuisce al delicato equilibrio tra correnti de- e ripolarizzanti. La sua lenta inattivazione (Em-dipendente) contribuisce all’abbreviazione della durata del potenziale d’azione che si osserva all’aumentare della frequenza cardiaca (relazione intervallo-durata). - Bersaglio di meccanismi di regolazione fisiologica (stimolazione beta-adrenergica); in buona parte responsabile dell’abbreviazione del potenziale d’azione che si osserva sotto stimolazione beta-adrenergica

IKur (una delayed rectifier ‘poco delayed’) - Mediata da canali K+ con proprietà qualitativamente simili a quelli di IKs ma con attivazione più rapida. - La sua espressione variabile contribuisce alla eterogeneità di forma e durata del potenziale d’azione: una significativa espressione di IKur (miocardio di lavoro atriale) abbrevia il potenziale d’azione accelerandone la ripolarizzazione

IKr (una ‘strana’ Delayed Rectifier) Mediata da canali K+ espressione di un gene denominato hERG (Human Ether-a-go-go Related Gene) L’attivazione della corrente è relativamente rapida mentre l’inattivazione è rapidissima e viene istantaneamente rimossa dalla ripolarizzazione di Em.

Comportamento di IKr nel potenziale d’azione Grazie alle sue proprietà elettrofisiologiche contribuisce moderatamente alle correnti ripolarizzanti in fase 2 ma aumenta in modo significativo in fase 3. In fase 3, la ripolarizzazione rimuove rapidamente l’inattivazione dei canali hERG con aumento di IKr che accelera la velocità di ripolarizzazione (feed-back positivo) IKr

FASI E PRINCIPALI CORRENTI IONICHE DEL POTENZIALE D’AZIONE DEL MIOCARDIO DI LAVORO Fase 0 INa Fase 1 Ito Fase 2 ICa-L, IKur, IKr, IKs Fase 3 IKur, IKr, IKs, IK1 Fase 4 IK1

CORRENTI INWARD DEPOLARIZZANTI CORRENTI OUTWARD RIPOLARIZZANTI 1.5 x Ito1 CORRENTI OUTWARD RIPOLARIZZANTI IKr+ IKs 1.5 x Ito2 INa-K-ATPase

Le conduttanze (e le correnti) ioniche che si attivano durante gran parte del potenziale d’azione cardiaco sono molto modeste. L’elevata resistenza d’ingresso offerta dai miociti durante il potenziale d’azione consente anche a meccanismi elettrogenici, trascurabili in altri tessuti, di influenzare morfologia e durata del potenziale d’azione cardiaco. PRINCIPALI MECCANISMI DI MEMBRANA CHE GENERANO CORRENTI IONICHE NEL MIOCARDIO DI LAVORO Canali ionici: Voltaggio-dipendenti: Iinward : INa, ICa-L Ioutward: IK1, Ito1, IKur, IKr, IKs ‘Ligand gated’ : Ioutward: IK(Ach), IK(ATP) Altre macromolecole: Scambiatori : Iinward: INa/Ca di membrana Pompe attive : Ioutward: INa-K ATPase

Macromolecole di membrana implicate nell’accoppiamento E-C delle cellule miocardiche. Oltre ai canali del Ca2+ di tipo L anche lo scambiatore Na+-Ca2+ e la pompa Na+-K+ possono generare correnti capaci di influenzare Vm.

Le quantità di Ca2+ espulso dalla cellula da NCX variano col variare dei gradienti elettrochimici di Na+ e Ca2+ L’ingresso di 3Na+ mediante NCX può garantire efflusso di 1Ca2+ se 3(E Na – Em)>2(E Ca – Em) Il potenziale di equilibrio (inversione) di NCX è ENCX = 3E Na – 2ECa