Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

Numero totale attacchi registrati:1532 pdC1-INH 376 24 % TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI Numero totale attacchi registrati:1532 pdC1-INH 376 24 % Acido tranexamico 212 14 % Nessun trattamento 944 62 % Zanichelli et al. Allergy 2010

PROBLEMATICHE RELATIVE AL TRATTAMENTO DELL’HAE Con l’approccio terapeutico attuale la grande maggioranza degli attacchi di HAE rimane non trattatta

PROBLEMI SPECIFICI NEL TRATTAMENTO DELL’HAE La ricorrenza dei sintomi non è prevedibile Da 1 attacco ogni 4 giorni A nessun attacchi durante tutta la vita La severità dei sintomi non è prevedibile Da edemi periferici di lieve entità A morte per asfissia

COSA C’È DI NUOVO NEL TRATTAMENTO DELL’HAE Studi clinici per la registrazione di pdC1inibitori Cinryze Berinert Sviluppo di C1inibitore non derivato da plasma C1-INH ricombinante da animali transgenici Rhucin Identificazione di nuovi target per la terapia Inibitore della kallikreina plasmatica Ecallantide Antagonista del recettore B2 per la Bradikinina Icatibant

LA PATOFISIOLOGIA DELL’HAE E IL SUO TRATTAMENTO TRAUMA C1-INH Contact system FXII FXIIa Complement system C1-INH Prekallikrein C1 HK C42 Kinin system C1-INH ECALLANTIDE C1-INH Kallikrein C1rs Bradykinin Plasminogen C1-INH C1-INH C42 Bradykinin B2-R ICATIBANT ANGIOEDEMA Plasmin Fibrinolytic system

RECENTI STUDI DBPC PER L’HAE Drug Acronym No pts./ min age Sympt location P.Endpoint Eval. Scale Cinryze CHANGE1 68/>6 A-F-G Sign. releif P.R.O. Index sympt CHANGE2 24/>1 Prophylaxis Attack freq - Berinert IMPACT 125/>3 A-F Ons. of releif Latest impr sympt Rhucin EU 29 />16 All VAS Earliest impr sympt US 39/>16 Earliest sympt Ecallantide EDEMA1 48/>10 No. pts 4 h Complex EDEMA3 72 />10 EDEMA4 96 />10 Icatibant FAST1 56 />18 A-F-P-G FAST2 74 />18

Ricombinante da conigli transgenici C1 INIBITORI Prodotto Origine Somministrazione Indicazione Cinryze Derivato plasmatico Pastoriz./nanofilt. Endovenosa Attacchi acuti Profilassi Berinert Derivato plasmatico Pastorizzato Endovenosa Attacchi acuti Profilassi Rhucin Ricombinante da conigli transgenici Endovenosa Attacchi acuti

EFFICACIA DEL CONCENTRATO DI C1-INH UMANO PARAGONATO CON IL PLACEBO NEGLI ATTACCHI ACUTI DI HAE- I.M.P.A.C.T. 1 Disegno dello studio Pazienti elegibili se età > oppure = 6 anni con un attacco acuto di intensità da moderata a severa localizzato al volto o all’addome Endpoint primario: tempo dalla somministrazione del trattamento all’inizio della risoluzione dei sintomi Ai fini di una migliore analisi dei dati, il tempo di inizio della risoluzione dei sintomi è stato considerato a 24 ore in caso di: Trattamento di emergenza prima dell’inizio della risoluzione Analgesici, antiemetici, trattamento con C1-INH in aperto, plasma fresco nelle prime 4 ore dopo il trattamento T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

CURVE DI KAPLAN-MEIER PER IL TEMPO DALL’INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

RISULTATI T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

CARATTERISTICHE DEL RHUCIN Provenienza: latte da conigli transgenici per il C1 inibitore umano Purificazione: scrematura del latte, cromatografia a scambio di cationi, inattivazione virale con incubazione con solventi/detergenti, cromatografia a scambio di anioni, cromatografia zinco-chelante, eliminazione dei virus con nanofiltrazione, ultrafiltrazione, filtrazione finale, liofilizzazione Il rhC1-INH e il pdC1-INH differiscono per una diversa glicosilazione J Allergy Clin Immunol September 2004

FARMACOCINETICA DEL RHUCIN van Doorn et al. J Allergy Clin Immunol October 2005

L’AZIONE DELLA KALLIKREINA O DELLA BRADICHININA FARMACI PER BLOCCARE L’AZIONE DELLA KALLIKREINA O DELLA BRADICHININA Prodotto Provenienza Meccanismo d’azione Somministrazione Indicazione Dx88/ Ecallantide inibitore Kallikreina Proteina ricombinante Emergenza Sottocutanea On demand antagonista recettore B2 Bradichinina Icatibant Peptide di sintesi Emergenza Sottocutaneo On demand

CARATTERISTICHE DELL’ECALLANTIDE Peptide ricombinante ottenuto dal sito attivo del dominio di Kunitz dell’aprotinina, inibitore della kallikreina Selezionato attraverso un phage display library per essere altamente specifico nell’inibire kallikreina plasmatica Prodotto da Pichia Pastoris con tecnica recombinante

ECALLANTIDE EDEMA 3 RISULTATI

CARATTERISTICHE DELL’ICATIBANT Icatibant H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (10mer) Bradykinin H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH (9mer) Decapeptide sintetico, non di derivazione plasmatica, con alta specificità e affinità per il recettore B2 della bradichinina (non interazioni con altri recettori) Struttura simile alla bradichinina ma contiene 5 amino acidi non-proteinogenici (D-Arg, L-Hyp, L-Thi, D-Tic, and L-Oic) Stabile e non degradato dagli enzimi che clivano la bradichinina come la carbossipeptidasi N e l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

RISULTATI DEL TRATTAMENTO DI 20 ATTACCHI DI ANGIOEDEMA CON ICATIBANT IN 15 PAZIENTI Group Icatibant dose & route (range) Subjects HAE-Manifestation Time between onset of symptoms and treatment hr:min median (range) Onset of symptom relief after start of treatment * End of attack after start of treatment ** Male Fem. age (yr) median Cutan. Abdom. cutan.& abdom. I 0.4 mg/kg (24 - 48 mg) over 2 hr, i.v. 2  43 (30 - 61) 3 1 8:23 (7:25 - 9:45)  1:30 (1:00 - 5:00)  7:15 (1:30 - 18:00)  II (20 - 34 mg) over 30 min, i.v. 0  4 37.5 (20 - 55)  2 9:05 (4:35 - 9:35)  1:25 (0:45 - 2: 55)  17:30 (1:30 - 46:00)  III 0.8 mg/kg (43 - 34 mg) 4  47.5 (40 - 53)  8:28 (5:00 - 8:30)  1:08 (0:35 - 1:30)  13:53 (4:30 - 20:30)  IV 30 mg (0.35 - 0.45 mg/kg) s.c. 38 (22 - 47)  7:20 0:32 (0:05 - 1:40)  12:50 (0:55 - 20:00)  V 45 mg (0.46 - 0.63 mg/kg) 44.5 (41 - 56) 6:08 (3:50 - 7:30) 0:27 (0:10 - 0:45) 20:02 (4:00 - 37:55) Bork, K. et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(6): 1497-1503. 19

STUDI CLINICI FAST-1 E FAST-2 FAST-1 and FAST-2: For Angioedema Subcutaneous Treatment Due studi clinici internazionali di fase III

STUDI CLINICI FAST-1 E FAST-2 STUDI FAST FAST-1: FAST-2: 26 centri in Canada, USA, Argentina E Australia FAST-2: 31 centri in Europa e Israele FAST-1 Amended study protocol, 2006; FAST-2 Study protocol amendment 2, 2006. FAST-1: Argentina, Australia, Canada, USA FAST-2: Austria, France, Germany, Hungary, Ireland, Israel, Italy, Lithuania, Poland, Sweden, Switzerland, UK tranexamic acid 500 mg po: 3 x 2 capsules taken for 2 days 6-8 h apart Icatibant 30 mg s.c. vs. Placebo Icatibant 30 mg s.c. vs. Tranexamic acid

Primo attacco elegibile (cutanei, addominali, laringei) DISEGNO DELLO STUDIO pazienti assegnati al braccio trattamento Consenso informato Esami di screening Primo attacco elegibile Edema cutaneo o addominale Edema laringeo Trattamento in doppio cieco: Icatibant 30 mg s.c. 1x vs. comparatore Trattamento in aperto: Icatibant 30 mg s.c. 1x Attacchi successivi (cutanei, addominali, laringei) Fase in aperto: Open-label extension Icatibant 30 mg s.c. fino a 3 volte per attacco

SINTOMI PRINCIPALI Il sintomo principale era uno dei seguenti sintomi riportati dal paziente usando le VAS: Dolore addominale Dolore cutaneo Edema cutaneo Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi, addominali and cutanei, il sintomo principale era il dolore addominale Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi dolore cutaneo e edema cutaneo, il sintomo principale era quello con punteggio più alto riportato dal paziente sulla VAS basale TOR30+ was determined for the “primary symptom” for cutaneous attacks, the primary symptom was either swelling or pain, depending on which symptom was present if both symptoms were present, then the more severe symptom (based on baseline VAS) was the primary symptom if both symptoms were equally severe, then pain was used for abdominal attacks, the primary symptom was abdominal pain

TOR30+: Time Point of Symptom Relief of at least 30% ENDPOINT PRIMARIO Endpoint primario: tempo dall’inizio della risoluzione dei sintomi, time to onset of symptom relief (TOR30+) riportato dal paziente usando una scala di valutazione, visual analog scale (VAS) rappresentato da una riduzione del punteggio della VAS di ≥30 mm per una VAS basele di 100 mm e di ≥21 mm per una VAS basele di 30 mm calcolato retrospettivamente come il tempo nel quale la risoluzione dei sintomi è stato documentata da 3 misurazioni consecutive sulla VAS TOR30+: Time Point of Symptom Relief of at least 30%

ENDPOINTS SECONDARI Tempo all’iniziale miglioramento dei sintomi secondo il paziente e il medico Tempo alla quasi completa risoluzione dei sintomi (TOR90+): Time Point of Symptom Relief of 90% definisce la fine di un attacco Tasso di risposta TOR30+ a 4 ore dopo l’inizio del trattamento: pazienti che raggiungono il TOR30+ entro 4 ore

ENDPOINTS DI EFFICACIA

FAST-1: ENDPOINT PRIMARIO Median time to onset of symptom relief (TOR30+) Icatibant (N=27) 2,5 p=0.142 Placebo (N=29) 4,6 FAST-1 did not meet the primary endpoint because the difference between TOR30+ for Firazyr and placebo was not statistically significant (p=0.142) the explanation for this is because of a large number of abdominal attacks treated with placebo that demonstrated a high placebo response, as indicated by a TOR30+ of 4.6 h for the placebo group (compared to 12 h for tranexamic acid in FAST-2) see following slides of the post-hoc analyses which show that TOR30+ for abdominal attacks did not reach statistical significance all see slide on time to onset of relief using the composite VAS-3 and censoring of patients on rescue medications 2 4 6 8 10 12 Time [h] Median time to onset of symptom relief occurred at 2.5 h after icatibant administration vs. 4.6 h with placebo. Statistical significance was missed in FAST-1.

FAST-2: ENDPOINT PRIMARIO Median time (h) to onset of symptom relief (TOR30+) Icatibant (N=36) 2 p<0.001 Tranexamic acid 12 (N=38) 2 4 6 8 10 12 14 Time [h] Median time to onset of symptom relief was achieved at 2 h after icatibant administration vs. 12 h with tranexamic acid in FAST-2. Statistical significance was acheived

FAST-1: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI Median time to almost complete symptom relief (TOR90+) p=0.079 TOR90+ for FAST-1 is also not statistically significant End of attack was reached at 8.5 h after Firazyr treatment compared to 19.4 h with placebo in FAST-1.

FAST-2: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI Median time to almost complete symptom relief (TOR90+) p<0.001 End of attack was reached at 10 h after Firazyr treatment compared to 51 h with tranexamic acid in FAST-2.

FASE IN APERTO (OPEN-LABEL EXTENSION)

TRATTAMENTO DI ATTACCHI SUCCESSIVI: TEMPO DI INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI Median time to onset of symptom relief for subsequent attacks treated in the OLE phase (TOR30+) N = 27 36 63 36 44 36 38 36 29 36 Attack 1* (controlled) Attack 2 Attack 3 Attack 4 Attack 5 Icatibant maintained its efficacy in providing a consistent onset of symptom relief for each subsequent attack treated. *controlled phase: 4.6 h for placebo (FAST-1); 12.0 h for tranexamic acid (FAST-2)

TRATTAMENTO DI ATTACCHI SUCCESSIVI: EFFICACIA DI UNA SINGOLA DOSE Number of attacks treated with 1, 2 or 3 injections FAST-1: 289 attacks in 68 patients FAST-2: 308 attacks in 50 patients 9 out of 10 attacks were treated with one single injection of icatibant during the OLE phase of both trials

FASE IN APERTO: EDEMA LARINGEO

EDEMA LARINGEO: RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ICATIBANT Efficacy assessments of open-label treatment of laryngeal oedema with icatibant (1st attacks treated during the controlled phase) FAST-1 FAST-2 Number of laryngeal patients 8 3 Median time to first symptom improvement per patient (h) 0.6 1.0 Median time to overall patient improvement per physician (h) 0.8 0.7 Median time to observable regression of symptoms per investigator (h) First symptom improvement for the OLE phase is reported as a range in times and are not median values

TRATTAMENTO IN APERTO DI UN EDEMA LARINGEO CON ICATIBANT pre-treatment 1 h 2 h 3 h 4 h Icatibant injection M. Bas et al. Allergy 2006; 61:1490-1492

SICUREZZA TOLLERABILITA’

EVENTI AVVERSI Fase controllata in doppio-cieco Categorization of patients treated with icatibant in controlled phase with ≥1 AE FAST-1 FAST-2 Total Category: N % N % N % Patients in safety population 27 100 36 100 63 100 Patients with symptoms at injection site 26 96.3 35 97.2 61 96.8 Patients with AE* 12 44.4 19 52.8 31 49 Patients with drug-related AE 4 14.8 5 13.9 9 14.3 14.3 Patients with serious AE (SAE) 4 11.1 4 6.3 Patients with drug-related SAE *does not include symptoms at injection site Non sono stati riportati SAEs dovuti al trattamento con Icatibant durante la fase di studio controllato

REAZIONE AL SITO DI INIEZIONE Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg t=0 min t=30 min t=120 min Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain Symptoms resolved spontaneously within a few hours proposed mechanism for injection site reactions suggests a possible partial agonist effect of Firazyr after s.c. injection, there a transient high local concentration of Firazyr at the injection site in this case, Firazyr may act like an agonist, producing the effects of bradykinin such as redness, warmth and pain this effect is short-lived however, as Firazyr is rapidly absorbed into the circulation, where it then behaves as an antagonist note that injection site reactions were not observed in patients and subjects treated with i.v. Firazyr No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions (Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der TechnischenUniversität München, Munich, Germany)

ESPERIENZA GLOBALE E SICUREZZA DEI TRATTAMENTI PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO Prodotto N°Pazienti trattati N°di trattamenti N°max di dosi repetute Problemi di sicurezza Cynrise >100 >>> Trasmissione di virus umani Berinert Rhucin >140 >329 >20 Immunogen. Ecallantide >270 >600 Reazioni sist. Immunogen. Icatibant >150 Reazione locale

CONCLUSIONI 5 diversi prodotti si sono dimostri efficaci nel trattamento di attacchi acuti di angioedema ereditario Entrambe le vie di somministrazione, endovenosa e sottocutanea, possono essere usate per il trattamento di attacchi acuti Il numero di farmaci che può essere usato nei bambini e nelle donne incinta rimane limitato

NUOVE PROSPETTIVE PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO Riduzione del numero di pazienti in profilassi con androgeno-derivati Aumento del numero di attacchi acuti trattati Aumento del numero di attacchi acuti trattati al domicilio Aumento della spesa per trattamento dell’angioedema ereditario Riduzione dei costi dovuti a inabilità dovuta all’angioedema ereditario Miglioramento della qualità dei pazienti con HAE