EMOCROMATOSI EREDITARIA ASL San Camillo - Forlanini (HH) L. Adami -- radiologa P. Grammatico -- genetista M. Scoppio -- internista ASL San Camillo - Forlanini

DEFINIZIONE Malattia ereditaria del metabolismo del ferro, a trasmissione generalmente autosomica recessiva, causata da un aumentato assorbimento di questo metallo da parte della mucosa intestinale con conseguente progressivo accumulo in vari organi e tessuti

The first description of hemochromatosis is attributed to Trousseau (1865) His patient was a 28-year-old man with severe diabetes. Trousseau wrote: 'From the time this man came into the hospital, I was struck by the almost bronzed appearance of his countenance, and the blackish color of his penis.' At autopsy the liver was found to be very large. 'The entire surface of the organ was granular; it was of a uniform grayish-yellow color; it was very dense, resisting pressure so much as to prevent penetration by the finger. It creaked under the scalpel, and the surface of the cut was granular in place of being smooth’

Le manifestazioni cliniche rilevanti compaiono Malattia spesso sottostimata per diverse ragioni: Le manifestazioni cliniche rilevanti compaiono tardivamente (V-VI decade maschi/femmine = 5:1) I sintomi iniziali sono aspecifici (astenia, malessere, dolori articolari) La malattia e gli esami necessari per la diagnosi sono poco conosciuti E’ spesso confusa con l’epatopatia alcoolica

Caratteristiche cliniche a) Prevalenza: 2 - 5 malati su 1000 individui 9 - 15 portatori su 100 individui in Italia: 20.000 - 50.000 malati su 10 milioni 900.000 - 1.500.000 portatori su 10 milioni L’emocromatosi è la malattia ereditaria più comune nel mondo occidentale

b) Elevata morbilità (se non diagnosticata precocemente) c) Potenzialmente mortale (in genere per epatocarcinoma o scompenso cardiaco) d) Potenzialmente prevenibile e) Penetranza: circa il 50% Queste caratteristiche fanno dell’emocromatosi un possibile candidato per lo screening di massa

PATOGENESI Alterazione del gene che codifica la sintesi della proteina HFE La regolazione automatica dell’assorbimento intestinale del Fe è alterata Gli enterociti dei villi intestinali assorbono una quantità maggiore di Fe rispetto alle necessità dell’organismo E’alterato il meccanismo di sensor dei depositi di Fe dell’organismo (ferritina)

IRON STORAGE DISEASES (d.d.) Emocromatosi ereditaria Anemie emolitiche croniche Anemia aplastica, sindrome mielodisplastica Anemie con eritropoiesi inefficace Epatopatie croniche Porfiria cutanea tarda Atransferrinemia, aceruloplasminemia Terapia marziale inappropriata Sindrome X (insulino-resistenza?)

(bloccata dal Desferal) Tossicità del Fe ( Ah, Ippocrate!!!) RADICALI LIBERI Reazione di Fenton: H2O2 + Fe2+ HO° + OH- + Fe3+ (bloccata dal Desferal) Reazione di Haber-Weiss: O2- + H2O2 O2 + HO° + OH- (reazione accelerata dal Fe)

Test biochimici: esami di I livello DIAGNOSI Test biochimici: esami di I livello Transferrina satura: cut-off = 45% ( > 70% è diagnostica) (Sideremia : TIBC) x 100 consiglio pratico: (Fe microg/dl : Transferrina mg/dl) x 70.9 Ferritina: valori patologici se > 200 microg/L donna “ se > 300 microg/L uomo

Test genetici: esami di II livello Analisi molecolare del gene HFE

Casi non definiti con esami genetici Ferritina > 1000 microg/L Alterazione indici funzione epatica Quadro istologico (fibrosi, cirrosi) BIOPSIA EPATICA Concentrazione Fe intraepatico (HIC) v.n. (microg/g di peso secco) = 300-1500 Indice epatico Fe (HII) (HIC/età) v.n. (microg/g di peso secco/età) = < 2

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI RMN TAC

Popolazione “target” per lo screening per HH Pazienti sintomatici Epatopatia ad etiologia non definita Diabete tipo 2, spec. se con alterazione indici funzione epatica, o cardiopatia atipica, o disfunzione sessuale Artropatie ad inizio precoce Pazienti asintomatici Pazienti di I grado di un caso confermato di HH Soggetti con alterazione dei markers sierici del Fe scoperti incidentalmente Soggetti con epatomegalia asintomatica e alterazione delle transaminasi ad etiologia non definita, o con accentuata attenuazione del segnale epatico alla TAC

+ +/- sintomatico asintomatico parente I gr Transferrina satura e ferritina Step 1 TS < 45% e ferritina normale TS > 45% e ferritina alta Step 2 stop genotipo C282Y/C282Y C282Y/H63D Eterozigote C282Y o non C282Y Età < 40 aa. Ferritina < 1000 ALT/AST normali Età > 40aa. Ferritina >1000 ALT/AST alte Step 3 Escludere altre m. epatiche o ematologiche +/- biopsia epatica + +/- salassoterapia Biopsia epatica American Association of Liver Diseases

cirrosi epatica epatocarcinoma (30%) ORGANI BERSAGLIO cirrosi epatica epatocarcinoma (30%)

Diabete mellito

Cardiomiopatia restrittiva Scompenso cardiaco

Cute di colore bronzino

(?) Fe come fattore pro-aterogeno: perossidazione delle LDL artropatie ipogonadismo, amenorrea Aumentata suscettibilità alle infezioni: Yersinia, Listeria, Salmonella, E. Coli, Vibrione(vulnificus) (?) Fe come fattore pro-aterogeno: perossidazione delle LDL

(1 ml sangue rimosso = 0,5 mg Fe rimosso) TERAPIA Salassoterapia Inizio terapia: 350-400 ml/settimana (1 ml sangue rimosso = 0,5 mg Fe rimosso) fino a ferrodeplezione: ferritina < 50 microg/L TRF satura < 45-50% Fase di mantenimento: valutare caso per caso

Terapie alternative ai salassi Desferrioxamina (Desferal) 20-40 mg/Kg/die infusione continua (8-10 h) 1000 mg in 10 ml SF s.c. in 10 min/2 v al di Deferipone (Ferriprox) 75 mg/Kg/die per os (effetti collaterali!)

Nessuna evidenza sull’utilità di alimentazione povera di Fe Evitare gli alcolici Limitare l’assunzione di Vitamina C Il tè è un chelante del Fe