FISIOPATOLOGIA del cheratocono Massimo di Maita Alessandro Mularoni Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 FISIOPATOLOGIA del cheratocono Massimo di Maita Alessandro Mularoni

patologia caratterizzata da CHERATOCONO patologia caratterizzata da progressivo assottigliamento e sfiancamento corneale. Solitamente insorge in età adolescenziale-giovanile è bilaterale ha progressione clinica lenta

Non ancora completamente nota. molteplici possibili fattori causali. EZIOPATOGENESI Non ancora completamente nota. Si ipotizza che il cheratocono sia il risultato di molteplici possibili fattori causali.

associato ad altre patologie: isolato (>) associato ad altre patologie: Il cheratocono di solito insorge come patologia isolata, ma frequentemente è stato descritto in associazione a varie patologie oculari e/o sistemiche.

Incidenza cheratocono EZIOPATOGENESI Ruolo di fattori genetici dimostrato da: Associazione con malattie genetiche2 es. sdr Down (incid.= 0,5-15%), amaurosi congen.di Leber (incid.30%), ecc. Familiarità (incid.=4-23,5%3) ipotizzata trasmissione AD con penetranza incompleta o trasmissione AR Concordanza in gemelli monozigoti elevata (71%) e > vs gemelli dizigoti4 NB: Incidenza cheratocono in popolaz gener.= 0,05-0,2%1 Familiarità: ipotizzata una trasmissione AD con penetranza incompleta o una trasmiss AR: differenti sottotipi genetici potrebbero seguire un diversa modalità di trasmissione 1. Rabinowitz 1998, Grunauer Kloevekorn 2006 2. Rabinowitz 1998, Cullen 1963, Shapiro 1985, Elder 1994 3. Ihalainen 1986, Rabinowitz 1998, Zadnik 1998 4. Bechara 1996; Owens 1996; Parker 1996; De Sanctis 1996

EZIOPATOGENESI Ruolo di fattori ambientali dimostrato da: Concordanza in gemelli monozigoti < 100%1 Possibile monolateralità2 1 McMahon 1999 2 Phillips 2003

diversi possibili geni diversi possibili fattori ambientali. EZIOPATOGENESI Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali.

diversi possibili geni diversi possibili fattori ambientali. EZIOPATOGENESI Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali. VSX1 (OMIM 605020) localizzato in 20p11-q11, appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione, potrebbe essere responsabile del 4,7% dei casi di cheratocono (Heon 2002, Biscelia 2005) Altri loci -non i geni- per cheratocono sono stati mappati su: 16q22.3-q23.1 (KTCN2; OMIM 608932) (Tyynismaa 2002) 3p14-q13 (KTCN3; OMIM 608586) (Brancati 2004) 2p24 (KTCN4; OMIM 609271) (Hutchings 2005) possibili geni

diversi possibili geni diversi possibili fattori ambientali. EZIOPATOGENESI Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali. LAC semirigide 1 eye rubbing 2 (‘stropicciamento’ oculare) anche in assenza di cheratocongiuntiviti allergiche: i pz con cheratocono tendono a stropicciarsi gli occhi nell’80-84% vs 52-58% dei controlli possibili fattori ambientali LAC semirigide: visto che un astigmatismo miopico potrebbe rappresentare la prima manifestaz di un cheratocono ancora inapparente, e che l’astigmatismo miopico viene molto frequentemente corretto con l’uso di LAC semirigide, è difficile capire se l’uso della LAC semirigide preceda, o piuttosto segua, l’insorgenza di cheratocono. 1 Koreman 1986, Macsai 1990 2 Coyle 1984, Bawazeer 2000, Jafri 2004, Lindsay 2000, Tretter 1995

EZIOPATOGENESI Alterazione primaria: a carico di cellule corneali (cellule epiteliali o cheratociti) come dimostrato da casi di recidiva di cheratocono dopo PK, dovuta al ripopolamento da parte delle cellule riceventi (Bechrakis 1994, Bourges 2003). Alterazione secondaria: variazioni biomeccaniche (per  collagene o alterazione della sua organizz. spaziale) responsabili di progressione del cheratocono indipendentemente dalla causa primaria LAC semirigide: visto che un astigmatismo miopico potrebbe rappresentare la prima manifestaz di un cheratocono ancora inapparente, e che l’astigmatismo miopico viene molto frequentemente corretto con l’uso di LAC semirigide, è difficile capire se l’uso della LAC semirigide preceda, o piuttosto segua, l’insorgenza di cheratocono.

Teoria di Wilson 1. trauma epiteliale meccanico (LAC, eye rubbing, ecc.) ossidativo, ecc.  rilascio di IL1 da epitelio trauma epitelio IL1 epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

Teoria di Wilson 2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993)  abnorme rilascio di enzimi proteolitici e apoptosi trauma epitelio IL1 epitelio M.Bowman M.Bowman enzimi cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

Teoria di Wilson L’apoptosi dei cheratociti è stata proposta come momento fondamentale nella patogenesi del cheratocono, inducendo una perdita di massa stromale e quindi uno sfiancamento corneale progressivo trauma epitelio IL1 epitelio M.Bowman M.Bowman enzimi cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

Teoria di Wilson a sostegno del ruolo svolto dal trauma epiteliale nell’innescare l’apoptosi cheratocitaria, è stato osservato che le cell. in apoptosi sono particolarm. numerose in prossimità di aree di rottura della membrana di Bowman. trauma epitelio epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

EZIOPATOGENESI Secondo la teoria precedente il cheratocono appare l’esito di una reazione abnorme a stimoli ambientali comuni. L’atopia è la patologia più frequentemente associata al cheratocono (Rahi 1977, Harrison 1989, Bawazeer 2000). L’atopia ha evidenti basi genetiche.  Il cheratocono potrebbe essere associato alle altre patologie allergiche da una comune base genetica, e rappresentare una diversa manifestazione fenotipica di ipersensibilità geneticamente determinata a stimoli ambientali comuni LAC semirigide: visto che un astigmatismo miopico potrebbe rappresentare la prima manifestaz di un cheratocono ancora inapparente, e che l’astigmatismo miopico viene molto frequentemente corretto con l’uso di LAC semirigide, è difficile capire se l’uso della LAC semirigide preceda, o piuttosto segua, l’insorgenza di cheratocono.

ISTOPATOLOGIA Ogni strato corneale può risultare coinvolto da anomalie istopatologiche.

cell.epit - cheratociti EPITELIO assottigliato apoptosi anche nello strato basale depositi Fe in str.bas. M. DI BOWMAN rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti M. BASALE morfol. irregolare rotture localizzate FIBRE NERVOSE ispessite in associazione a cheratociti anche anteriorm a M.Bowman ISTOPATOLOGIA

EPITELIO FIBRE NERVOSE CHERATOCITI Anche nella cornea normale i cheratociti dello stroma anteriore sono avvolti attorno alle fibre nervose. Nel cheratocono questi cheratociti esprimono  livelli di enzimi distruttivi e si spingono più anteriormente, attraverso M. Bowman e nell’epitelio, ove le fibre nervose appaiono ispessite. EPITELIO FIBRE NERVOSE CHERATOCITI Secondo una teoria (Brookes 2003) le fibre nervose avrebbero il ruolo di favorire la diretta interazione epitelio - cheratociti e questo complesso epitelio - fibre nervose - cheratociti determinerebbe la digestione del tessuto circostante

cell.epit - cheratociti EPITELIO assottigliato apoptosi anche nello strato basale depositi Fe in str.bas. M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti M. BASALE morfol. irregolare rotture localizzate FIBRE NERVOSE ispessite in associazione con anomalie di MB e con cheratociti ISTOPATOLOGIA STROMA  n° lamelle collag. alteraz dell’orientam. di fibrille collagene nelle lamelle CHERATOCITI  attività  n° apoptosi

membrana basale epiteliale N = normale N K = cheratocono Cell. epiteliali in apoptosi -superficiali in N, anche profonde in K- Cell. stromali in apoptosi -assenti in N, presenti in K- Livello di membrana basale epiteliale K K vedi istologico: le frecce indicano le cellule in apoptosi: nelle cornee normali, indicate con N, le cell epiteliali in apoptosi sono solo in superficie, mentre nel cheratocono, indicato con K, sono anche in profondità, negli strati basali. Nello stroma, i cheratociti in apoptosi non sono mai presenti in N, mentre possono essere rilevati in K.

cell.epit - cheratociti EPITELIO assottigliato apoptosi anche nello strato basale depositi Fe in str.bas. M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti M. BASALE morfol. irregolare rotture localizzate FIBRE NERVOSE ispessite in associazione con anomalie di MB e con cheratociti ISTOPATOLOGIA STROMA  n° lamelle collag. alteraz dell’orientam. di fibrille collagene nelle lamelle CHERATOCITI  attività  n° apoptosi M.DI DESCEMET rotture pieghe ENDOTELIO pleomorfismo apoptosi

Le anomalie istologiche sopraddette non sono osservate in tutti i casi di cheratocono. Anche l’apoptosi dei cheratociti, proposta come momento fondamentale della patogenesi del cheratocono, si riscontra nel 60-68% dei casi di cheratocono, ma non nel 100% Kim 1999, Kaldawy 2002

potrebbero riflettere differenze di: Le differenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono potrebbero riflettere differenze di: fasi temporali: attive o di remissione localizzazioni spaziali relative all’apice del cono meccanismi fisiopatologici: “ Potrebbero esistere varie malattie con differenti meccanismi fisiopatologici che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico correntemente definito ‘cheratocono’ ”

potrebbero riflettere differenze di: Le differenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono potrebbero riflettere differenze di: fasi temporali: attive o di remissione localizzazioni spaziali relative all’apice del cono meccanismi fisiopatologici: “ il cheratocono è la via finale comune di vari processi patologici con cause differenti ” “ Potrebbero esistere varie malattie con differenti meccanismi fisiopatologici che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico correntemente definito ‘cheratocono’ ”

Teoria sulla fisiopatologia del cheratocono CONCLUSIONI Teoria sulla fisiopatologia del cheratocono 1. azione di fattori nocivi ambientali di varia possibile natura 2. reazione abnorme geneticamente determinata 3. esito comune: assottigliamento stromale e sfiancamento corneale progressivi. Esempio (ipotesi Wilson) Noxa ambientale  Epitelio: rilascio di IL-1 Cheratociti: ipersensibilità geneticam.determ. a IL1 abnorme rilascio di enzimi proteolitici ed apoptosi GRAZIE

GRAZIE CONCLUSIONI Teoria generale della fisiopatologia 1. azione di fattori nocivi ambientali, di varia possibile natura 2. reazione abnorme, geneticamente determinata, 3. esito comune: progressiva alterazione dello stroma  assottigliamento e sfiancamento corneale. GRAZIE

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Teoria di Wilson 2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993)  rilascio di enzimi proteolitici e apoptosi trauma epitelio IL1 epitelio M.Bowman M.Bowman cheratociti enzimi cheratociti apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996