Farmacovigilanza nell’anziano fragile Gianluca Trifirò Università di Messina Erasmus University Medical Center, Rotterdam (Olanda)

Reazioni avverse da farmaci: un’epidemia nell’anziano! Adverse drug events among outpatients that lead to emergency department visits are an important cause of morbidity in the United States, particularly among individuals aged 65 years or older; Budnitz et al. JAMA. 2006;296:1858-1866 Il 5-10% dei ricoveri ospedalieri tra gli anziani sono legati ad ADR; Mjorndal T. et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002;11:65-72. I tassi di ospedalizzazione da ADR tra gli anziani, in particolare per reazioni avverse da farmaci cronici (i.e. cardiovascolari, antidiabetici) sono in costante aumento negli ultimi dieci anni. Burgess C.L. et al. Med J Aust. 2005 21;182:267-70. ADR sono 4°-6° principale causa di mortalità; Lazarou J. et al. JAMA. 1998;279:1200-5. Ongoing, population-based surveillance can help monitor these events and target prevention strategies. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. Adverse drug reactions as a cause for admissions to a department of internal medicine.

Outline Perché l’anziano ha un rischio maggiore di reazioni avverse da farmaci? Perché valutare la sicurezza post-marketing? Cosa possiamo fare per ridurre i rischi in pratica clinica?…e non solo

Perché l’anziano ha un rischio maggiore di Reazioni Avverse da Farmaci Perché l’anziano ha un rischio maggiore di Reazioni Avverse da Farmaci? - Fragilità - Politerapie - Cascata prescrizioni

“Fragilità” La fragilità è un’espressione clinica che implica preoccupazione per la vulnerabilità dell’anziano; Si sviluppa come conseguenza del declino età-dipendente di molti sistemi fisiologici che riduce i meccanismi omeostatici come risposta anche ad eventi stressanti minori; Il 25-50% degli over 85 presentano una condizione di fragilità, con sostanziale aumento del rischio di cadute, delirio, disabilità, assistenza a lungo termine e decesso. Clegg A., Frailty in elderly people, Lancet 2013; 381: 752–62.

Clegg A., Frailty in elderly people, Lancet 2013; 381: 752–62. La linea verde rappresenta un individuo anziano in forma che, dopo un evento stressante minore come un'infezione, ha un piccolo deterioramento della funzione e poi ritorna in condizione di omeostasi. La linea rossa rappresenta un individuo anziano fragile, che, dopo un simile evento stressante, subisce un maggiore deterioramento, che può manifestarsi come dipendenza funzionale, e che non ritorna ai valori basali dell'omeostasi. L’orizzontale linea tratteggiata rappresenta il limite tra dipendente e indipendente. un apparentemente piccolo insulto (ad esempio, un nuovo farmaco, infezione lieve o minore chirurgia) si traduce in un cambiamento notevole e sproporzionato nello stato di salute, cioè, da indipendente a dipendente, la stabilità posturale per la propensione alla caduta, o da condizione di lucidità al delirio. La dipendenza delle oscillazioni visto in anziani non autosufficienti è stata denominata disabilità instabile in vista dei notevoli cambiamenti nella capacità funzionale che sono familiari a medici che lavorano con tali pazienti. Clegg A., Frailty in elderly people, Lancet 2013; 381: 752–62.

Fragilità e farmaci (1) Nell’anziano progressivi cambiamenti età-correlati di farmacocinetica e farmacodinamica che alterano in modo significativo l'effetto del trattamento farmacologico. Ad uno stesso dosaggio di farmaci assunti da anziani e giovani non corrisponde una stessa concentrazione di farmaco. Ad una stessa concentrazione di farmaco al sito d'azione possono corrispondere differenze significative nella risposta ai diversi farmaci negli anziani rispetto ai giovani. Trifirò G., Spina E. Age-related Changes in Pharmacodynamics: Focus on Drugs Acting on Central Nervous and Cardiovascular Systems. Current Drug Metabolism, 2011 Sep;12(7):611-20.

Fragilità e farmaci (2) Corsonello A. et al. Age-Related Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Changes and Related Risk of Adverse Drug Reactions. Curr Med Chem. 2010;17(6):571-84. 

Fragilità e farmaci (3) Trifirò G., Spina E. Age-related Changes in Pharmacodynamics: Focus on Drugs Acting on Central Nervous and Cardiovascular Systems. Current Drug Metabolism, 2011 Sep;12(7):611-20.

Politerapie (1) L’età avanza… La medicalizzazione aumenta… Anziani=63% DDD totali Rapporto OsMed 2011 L’età avanza… La medicalizzazione aumenta…

Politerapie (2) Aumenta anche la politerapia…. G. Onder et al., submitted Aumenta anche la politerapia….

Aumento del rischio di ADR all’aumentare del numero di farmaci assunti! Denham MJ. British Medical Bullettin 1990; 46: 53–62 Cresswell KM et al. British Medical Bulletin 2007; 83: 259-74

Siamo sicuri che un farmaco è sempre necessario?

La cascata delle prescrizioni Levo-dopa in chi usa metoclopramide o anticolinergici in dementi che utilizzano inibitori delle colinesterasi come conseguenza di ritenzione urinaria Descrivere caso di iperuricemia e iperglicemia da diuretico….valutare sempre causalità farmaci cronici Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-1099

Prevenire la cascata delle prescrizioni Iniziare un trattamento con un nuovo farmaco a bassi dosaggi e adattare la dose per ridurre il rischio di ADR; Considerare la possibilità che nuovi sintomi possano essere causati da ADR, in particolare, ma non esclusivamente, se si è iniziato recentemente un nuovo trattamento farmacologico o è stato modificato il dosaggio; Fornire ai pazienti informazioni su possibili ADR e cosa fare quando si verificano reazioni avverse; La decisione di prescrivere un secondo farmaco per contrastare una ADR da un primo farmaco deve avvenire solo dopo un attento esame, e quando i vantaggi di continuare la terapia con il primo farmaco superano i rischi di ADR dal secondo medicinale. The prescribing cascade Kalis LM et al , Aust Prescr 2011; 34:162–6

Perché valutare la sicurezza in postmarketing? - RCT insoddisfacenti - Disponibilità di banche dati - Monitoraggio appropriatezza prescrittiva

Why RCTs are not an adequate tool for ADR detection Why RCTs are not an adequate tool for ADR detection? Selection of study population

Why RCTs are not an adequate tool for ADR detection Why RCTs are not an adequate tool for ADR detection?: Limited sample size N. patients required to have 95% probability to detect 1, 2, 3 cases of adverse drug reaction

“Ciò che non si può misurare non si può valutare e ciò che non si può valutare non si può gestire” Il valore delle banche dati

Le banche dati di medicina generale (MG) Increasing number of GP use software to collect clinical information during routine daily practice Information provided by GP has several advantages: - size of population - longitudinal and updated clinical data - elderly patients are rarely included in RCTs Within National Health System, GPs provide the following health care services to the population: Drug prescriptions Request for diagnostic tests Request for hospitalization and specialist visits Lawrenson et al. J Public Health Med 1999; 21: 299-304.

Arianna DB - Azienda Sanitaria Locale Caserta 150 MMG; circa 200.000 assistiti (≈ 25%); Follow-up dal 2002; Prescrizioni con indicazioni d’uso; Ospedalizzazioni; Farmaceutica territoriale e distr. diretta Diagnostica ambulatoriale SvaMA

Health Search - CSD LPD: Il network dei MMG <=2.4% 2.5%-2.9% 3.0%-3.9% >=4.0% 4.7% 3.4% 2.7% 1.9% 2.6% 10.4% 2.4% 3.2% 4.6% 3.8% 3.0% 4.4% 2.9% 3.7% 2.3% 5.8% 900 MMG circa che coprono il 3.4% dell’intera popolazione adulta 2 milioni di pazienti (22M PY) 26 milioni di diagnosi 260 milioni di accertamenti diagnostici 180 milioni di prescrizioni più di dieci anni di FU

Looking into the future «Multiple database for safety study» EU-ADR: www.eu-adr-project.com A cosa possono servire le banche dati? Monitorare appropriatezza prescrittiva Identificare score predittivi di risposta a terapia

Monitoraggio appropriatezza prescrittiva (1) «Rischio inaccettabile se uso inappropriato» Farmaci potenzialmente inappropriati (PIM): rischi superano benefici per la salute, se confrontati con terapie alternative; prevenibile causa di conseguenze cliniche negative negli anziani. La prevalenza di prescrizioni inappropriate con effetti clinici negativi aumenta con l'età. I pazienti anziani che assumono PIM hanno una maggiore probabilità di sviluppare ADR, nonostante molti eventi avversi da farmaci non siano attribuibili a PIM. Dormann H. et al., Adverse Drug Events in Older Patients Admitted as an Emergency. Dtsch Arztebl Int. 2013 Mar;110(13):213-9.

Quale è la situazione in Italia? Percentuale di pazienti >65 anni con almeno 1 prescrizione inappropriata per sesso e fascia d’età nell’ASP di Caserta Persone anziane in studio: 34.362; Follow-up medio: 5,2 anni; anni di studio: 2005-2012

1/3 NSAID users exposed for ≥3 months Use of contraindicated nephrotoxic drugs in elderly patients with CKD in Caserta 1/3 NSAID users exposed for ≥3 months Others: Zoledronate, Lithium, Antineoplastic agents, Colistin, Gold preparations, Thiazides;

Indicatori GWG - dati OsMed 2011 (11,6 milioni anziani) G. Onder et al., submitted

Il ruolo degli score prognotici negli anziani Pazienti con valori di MPI elevati: tasso di mortalità più alto rispetto a MPI minore. Curva di sopravvivenza aggiustata per età e sesso per diversi gradi di MPI Pilotto A. et al. The Multidimensional Prognostic Index (MPI), Based on a Comprehensive Geriatric Assessment, Predicts Short- and Long-Term Mortality in Hospitalized Older Patients with Dementia. J Alzheimers Dis. 2009;18(1):191-9.

Multidimensional Prognostic Index for Mortality Based on a Standardized Multidimensional Assessment Schedule (MPI-SVaMA) La prima coorte (coorte di sviluppo) è stata identificata selezionando a caso circa il 66% dei dati totali del campione ed è stato utilizzato per lo sviluppo del MPI-Svama, la seconda coorte (la coorte di convalida) è stato identificata utilizzando i dati totali rimanenti del campione ed è stata utilizzata per convalidare l'accuratezza prognostica del MPI-Svama. due distinti MPI-SVaMAs sono stati definiti come predittori di mortalità a 1 mese e 1 anno di follow-up, rispettivamente. in entrambe le coorti, la distribuzione delle diagnosi principali era significativamente differente tra uomini e donne (p <.0001). Le donne hanno mostrato in modo significativo una compromissione cognitiva (VCOG, p <.0001) e sociale (VSOC P <.0001) superiore rispetto agli uomini, mentre gli uomini hanno dimostrato maggiore esigenza di assistenza infermieristica (VIP P <.0001) rispetto alle donne. Non sono state osservate differenze rilevanti tra uomini e donne nel ADL (VADL), punteggio di mobilità Barthel (VMOB), e il rischio di piaghe da decubito (VPIA) In entrambe le coorti, gli uomini hanno mostrato un significativamente più alto valore di MPI-Svama rispetto alle donne sia a 1 mese (p <.0001) che ad 1 anno (P <.0001) di follow-up. Pilotto A. et al. Development and Validation of a Multidimensional Prognostic Index for Mortality Based on a Standardized Multidimensional Assessment Schedule (MPI-SVaMA) in Community-Dwelling Older Subjects. J Am Med Dir Assoc. 2013 Apr;14(4):287-92.

Next step..…applicare l’MPI su banche dati per identificare gli anziani col miglior profilo beneficio-rischio per differenti farmaci!

Cosa possiamo fare per ridurre i rischi in pratica clinica?....e non solo - Educazione - Informazione - Prevenzione

In Australia: “Quality Use of Medicines Framework” Valutare l'evidenza di efficacia dei farmaci negli anziani Scegliere il miglior trattamento disponibile (iniziare con terapie non farmacologiche) Scegliere lo schema posologico più appropriato Monitorare il paziente con attenzione Rivalutare periodicamente le terapie prescritte Determinare il rischio ADR in soggetti più anziani Discutere in merito ai potenziali rischi con il paziente Identificare prontamente ADR Terapie non farmacologiche Hilmer S. N. et al. Clinical pharmacology in the geriatric Patient. Fundam Clin Pharmacol. 2007 Jun;21(3):217-30.

Aumentare la consapevolezza sulle ADR - Insegnamento pre-laurea «patologia iatrogena» - Segnalazione ADR - Tool informatici “Un medico che non riconosce una ADR è un ulteriore fattore di rischio per il paziente!!!” Mauro Venegoni

Rischio clinico: prevenzione e appropriatezza Tool informatici per la MG (1) Rischio clinico: prevenzione e appropriatezza

Tool informatici per la MG (2)

Tool informatici per la MG (3)

Conclusioni Le reazioni avverse da farmaci rappresentano un problema aperto negli anziani; Necessario aumentare prevenzione, educazione, ed informazione; Conciliare sostenibilità ed appropriatezza delle cure; Banche dati sono validi strumenti per ottimizzare l’uso delle teraia farmacologiche negli anziani

Grazie dell’attenzione! Patient Centered Outcome Research In relazione ai farmaci e al decreto sulla “spending review”, che impone ai medici di prescrivere il principio attivo, due terzi dei camici bianchi e due terzi dei cittadini si sono espressi contro il lasciar decidere al farmacista la scelta del farmaco da far assumere al paziente. Infatti il 48% dei medici si dice per nulla d’accordo con la norma, il 16% poco d’accordo; tra i pazienti il 43% del campione si dice per nulla d’accordo e il 22% poco d’accordo. L’indagine, inoltre, evidenzia che dei camici bianchi contrari alla norma il 37% non la condivide perché non consente di sapere cosa viene consegnato al paziente, il 25% vi si oppone poiché ritiene che condizioni la professione del medico, il 12% poiché non la ritiene adeguata al paziente, il 4% perché si sente mortificato da essa. Infine, il 78% dei pazienti intervistati afferma, senza nessuna remora, che negli ultimi due anni l’erogazione dei servizi socio sanitari è peggiorata, mentre solo il 14% la ritiene migliorata nello stesso lasso di tempo. Il 78% dei cittadini che bocciano senza appello l’SSN vedono come cause del peggioramento dell’offerta socio sanitaria nel 62% dei casi la diminuzione delle risorse economiche. Il 21% attribuisce il peggioramento a normative e decreti, il 16% a carenze e obsolescenze delle attrezzature sanitarie, il 9% al ruolo di consigli/ordini non scritti impartiti ai superiori dei medici, il 7% a usi e consuetudini.