Fisiopatologia della malattia veno-occlusiva Modulo 2 Fisiopatologia della malattia veno-occlusiva

Obiettivi di apprendimento Comprendere l'eziologia della VOD Comprendere la sequenza degli stadi nella fisiopatologia della VOD Riconoscere l'endpoint fisiopatologico della VOD VOD, malattia veno-occlusiva

Complicanze precoci dell'HSCT: sindromi dell'endotelio vascolare Si ipotizza che, durante l'HSCT, i vasi ematici che rivestono le cellule endoteliali vengano attivati da: Il regime di condizionamento Le citochine prodotte dai tessuti lesi I prodotti microbici traslocati attraverso le barriere mucosali Il processo l’attecchimento Un'attivazione intensa e sostenuta delle cellule endoteliali sfocia nel danno cellulare È stato ipotizzato un ruolo dell'alloreattività in questo processo di danno e attivazione Ciò spiega l'incidenza superiore di tali complicanze dopo il trapianto allogenico Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Complicanze precoci dell'HSCT: sindromi dell'endotelio vascolare Sindrome da disfunzione multiorgano DAH ES IPS CLS ES TAM VOD TAM TAM Disfunzione organica Disfunzione endoteliale (patologica) Il fenotipo endoteliale rappresenta uno svantaggio netto per l'ospite (occlusione del flusso dei capillari, aggregati fibrina-correlati, adesione piastrinica e leucocitaria, apoptosi endoteliale) Attivazione endoteliale (fisiologica) Stato procoagulante Risposta infiammatoria Aumento della permeabilità Vasocostrizione Condiziona-mento G-CSF CNI LPS/infezioni Attecchimento Alloreattività Trapianto di cellule staminali ematopoietiche CNI, inibitori della calcineurina; CLS, sindrome da perdita capillare; DAH, emorragia alveolare diffusa; ES, sindrome l’attecchimento; GCSF, fattore stimolante le colonie granulocitiche; HSCT; trapianto di cellule staminali ematopoietiche; IPS, sindrome da polmonite idiopatica; LPS, lipopolisaccaride; TAM, microangiopatia associata al trapianto; VOD, malattia veno-occlusiva Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

La malattia veno-occlusiva La VOD, chiamata anche sindrome da ostruzione sinusoidale, è una complicanza dell'HSCT potenzialmente letale I regimi di condizionamento somministrati prima dell'HSCT portano alla produzione di metaboliti tossici da parte degli epatociti in sede epatica Questi metaboliti scatenano l'attivazione, il danno e l'infiammazione delle cellule endoteliali che rivestono i sinusoidi I sinusoidi sono piccoli vasi sanguigni, simili ai capillari, situati nel fegato In ultima analisi, questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da Aumento della trombosi e riduzione della fibrinolisi Danno e restringimento dei sinusoidi Infiammazione Sezione istologica del fegato, osservata al microscopio. I vasi sanguigni sono mostrati in rosso, i nuclei delle cellule in blu e il citoplasma in rosa Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Cellule endoteliali sinusoidali La tossicità cellulare arrecata dalla chemioterapia lede le pareti dei sinusoidi epatici I farmaci chemioterapici usati come regimi di condizionamento per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) vengono metabolizzati in sede epatica. Gli epatociti rilasciano metaboliti tossici, portando al danno e all'attivazione delle cellule endoteliali sinusoidali (SEC) che rivestono i sinusoidi. Questi eventi possono insorgere non appena il regime di condizionamento viene somministrato. Fonti bibliografiche Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Cellule endoteliali sinusoidali Eritrociti Metaboliti tossici Piastrine I metaboliti tossici prodotti dal regime di condizionamento per l'HSCT danneggiano e attivano le cellule endoteliali sinusoidali Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Cellule endoteliali sinusoidali L'attivazione delle cellule endoteliali sinusoidali può attivare molteplici vie, portando all'infiammazione e al restringimento dei sinusoidi Una volta attivate, le cellule epiteliali sinusoidali rilasciano citochine infiammatorie, molecole di adesione ed eparanasi. L'eparanasi è responsabile della digestione della matrice extracellulare che dà supporto strutturale ai sinusoidi. Per via dell'azione di tali fattori, le cellule endoteliali si aggregano, con conseguente comparsa di spazi fra le cellule. Eritrociti, leucociti e altri detriti cellulari fuoriescono attraverso queste aperture, sfociando nello spazio di Disse, lo spazio perisinusoidale che separa l'endotelio dagli epatociti. L'accumulo di cellule e detriti entro questo spazio porta al restringimento, o stenosi, dei sinusoidi. Le cellule endoteliali sono in grado di staccarsi e portare a embolia a valle nella circolazione ematica. Fonti bibliografiche Carreras E et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1713–1720 Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Eritrociti Citochine Citochine Cellule endoteliali sinusoidali Eparanasi Molecole di adesione Piastrine L'accumulo di cellule e detriti nello spazio di Disse, lo spazio perisinusoidale che separa l'endotelio dall'epatocita, porta al restringimento, o stenosi, dei sinusoidi Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

La VOD è caratterizzata dall'aumento della formazione di coaguli e dalla riduzione della loro disgregazione Un aumento dell'espressione del fattore tissutale (TF) e dell’inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) porta all'incremento della formazione di coaguli e alla riduzione della loro disgregazione (breakdown). Tutto questo contribuisce al deposito di fibrina, alla formazione di coaguli e alla stenosi dei sinusoidi. In ultima analisi, è possibile un'ostruzione dei sinusoidi. Quest'immagine mostra la fisiopatologia della VOD. Le cellule endoteliali si sono aggregate, con conseguente formazione di spazi, e in alcuni casi si sono staccate, passando nella circolazione ematica. Il sinusoide si è ristretto per via dell'accumulo di cellule nello spazio di Disse. La formazione di coaguli nelle sedi di danno endoteliale ha provocato l'ostruzione del sinusoide. Fonti bibliografiche Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Eritrociti Citochine Fibrina Eparanasi Molecole di adesione Fattore tissutale PAI-1 Piastrine Il restringimento dei sinusoidi, l'embolia delle cellule endoteliali e l'aumento della formazione di coaguli portano all'endpoint della VOD: l'ostruzione dei sinusoidi PAI-1, inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1; TF, fattore tissutale Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Fisiopatologia della VOD Attivazione di molteplici vie Infiammazione Struttura citoscheletrica Restringimento dei sinusoidi Danno delle cellule endoteliali e degli epatociti VOD Attivazione e danno per via delle lesioni mediate dal regime di condizionamento. Il danno è simultaneamente diretto e mediato da citochine come: TNF-α, IL-1b, IL-6 Iperespressione delle molecole di adesione ICAM-1 e VCAM-1 della superficie delle cellule endoteliali Attivazione di leucociti, con conseguente rilascio di ulteriori citochine infiammatorie Digestione della matrice extracellulare Il fattore scatenante iniziale per la VOD consiste nell'attivazione e nel danno delle cellule endoteliali sinusoidali, su azione dei metaboliti tossici derivati dal regime di condizionamento per l'HSCT1 Mediatori infiammatori, come citochine e chemiochine, vengono rilasciati unitamente all'eparanasi enzimatica, che disgrega la matrice extracellulare1 Per via dell'aggregazione delle cellule endoteliali, eritrociti, leucociti e altri detriti vanno ad accumularsi nello spazio di Disse, portando alla stenosi sinusoidale Si ha distacco delle cellule endoteliali, che embolizzano a valle, accentuando tale stenosi1 Un'altra caratteristica della VOD è rappresentata dallo stato procoagulante e ipofibrinolitico1 Questo può sfociare nella totale occlusione dei sinusoidi epatici. In casi gravi, possono verificarsi insufficienza multiorgano e il decesso1-3 Fonti bibliografiche Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Bearman SI. Blood 1995;85:3005–3020 Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Ipotensione della vena porta Occlusione dell'efflusso venoso epatico ICAM, molecola di adesione intracellulare; IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale; VCAM, proteina di adesione cellulare vascolare Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Riepilogo della fisiopatologia della VOD Il regime di condizionamento somministrato prima dell'HSCT accresce l'attivazione delle cellule endoteliali, con conseguente danno delle cellule endoteliali sinusoidali (SEC) e degli epatociti L'accumulo delle cellule nello spazio di Disse (lo spazio perisinusoidale), l'aumento dell'infiammazione e la formazione di coaguli portano al restringimento dei sinusoidi Tutto questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da occlusione dei sinusoidi, ipotensione della vena porta e riduzione dell'efflusso venoso epatico

Domande di autovalutazione La VOD colpisce quale importante organo? La VOD colpisce il fegato

Domande di autovalutazione Quale sottoprodotto del condizionamento per l'HSCT danneggia le cellule endoteliali sinusoidali e gli epatociti? I metaboliti tossici prodotti dai regimi di condizionamento per l'HSCT danneggiano l'endotelio sinusoidale e gli epatociti

Domande di autovalutazione Quale delle seguenti non è una caratteristica della fisiopatologia della VOD? Aumento della formazione di coaguli Riduzione della disgregazione dei coaguli Espansione dei sinusoidi Infiammazione L'espansione dei sinusoidi non è una caratteristica della VOD; nella malattia veno-occlusiva, si assiste alla stenosi dei sinusoidi

Domande di autovalutazione Cosa causa l'ostruzione dei sinusoidi? La stenosi dei sinusoidi, unitamente alla formazione di coaguli e alle cellule endoteliali embolizzate, porta all'ostruzione dei sinusoidi