Luca Pani, Odile Tchangmena Befeuka, Jelena Ivanovic Argomenti emergenti di natura regolatoria nell’ambito della ricerca sul trattamento e prevenzione dell’infezione da HIV Luca Pani, Odile Tchangmena Befeuka, Jelena Ivanovic Roma, 23 novembre 2013

Interessi nell’industria farmaceutica Da oltre 2 a 5 anni precedenti Dichiarazione di trasparenza/interessi* Interessi nell’industria farmaceutica NO Attualmente Precedenti 2 anni Da oltre 2 a 5 anni precedenti Oltre 5 anni precedenti (facoltativo) Interessi diretti: Impiego in una società x Consulenza per una società Interessi finanziari Titolarità di un brevetto Interessi indiretti: Sperimentatore principale Sperimentatore Sovvenzioni o altri fondi finanziari Corsi ECM * Luca Pani, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data 26.01.2012 e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del 20.03.2012 in accordo con la policy 0044 EMA/513078/2010 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli esperti. N.B. Per questo intervento non ricevo alcun compenso

Ci sarebbero molti Argomenti Trattamento dell’infezione da HIV: le conquiste negli ultimi 30 anni e le prospettive future. Il contributo e l’impegno delle Autorità Regolatorie nell’ambito della cura dell’HIV. Indicazioni per un rigoroso ed innovativo commitment scientifico. Introduzione dei farmaci generici. Prevenzione: approccio“treatment for prevention”. Collaborazione tra gli stakeholders ed impegno comune per la promozione della cura dell'HIV. Etc etc.

30 anni di conquiste Negli ultimi anni, l'autorizzazione e il successivo utilizzo di nuovi e potenti farmaci antiretrovirali (ART) ha cambiato il panorama del trattamento per l'HIV. Con questi nuovi farmaci, la maggior parte dei pazienti sono ora in grado di ottenere la soppressione virale sostenuta. Inoltre, resistenza virale è diventata molto più rara. IAS 2013

La terapia antiretrovirale (ART): l’unica opzione terapeutica disponibile L’ART ha notevolmente migliorato la qualità della vita dei pazienti sieropositivi e ha ridotto la mortalità AIDS correlata. Il virus rimane persistente in alcune cellule anche in pazienti sottoposti a trattamento con successo. La sopravvivenza e l’aderenza al trattamento antiretrovirale resta impegnativa per il paziente e gli effetti associati possono essere severi. La resistenza al trattamento può verificarsi per molteplici ragioni. Antiretroviral therapy for HIV infection needs lifelong access and strict adherence to regimens that are both expensive and associated with toxic effects. A curative intervention will be needed to fully stop the epidemic. The failure to eradicate HIV infection during long-term antiretroviral therapy shows the intrinsic stability of the viral genome in latently infected CD4T cells and other cells, and possibly a sustained low-level viral replication. Heterogeneity in latently infected cell populations and homoeostatic proliferation of infected cells might affect the dynamics of virus production and persistence. Despite potent antiretroviral therapy, chronic immune activation, inflammation, and immune dysfunction persist, and are likely to have important effects on the size and distribution of the viral reservoir. The inability of the immune system to recognise cells harbouring latent virus and to eliminate cells actively producing virus is the biggest challenge to finding a cure. We look at new approaches to unravelling the complex virus—host interactions that lead to persistent infection and latency, and discuss the rationale for combination of novel treatment strategies with available antiretroviral treatment options to cure HIV.

Collaborazione Regolatorio-Scientifica HAART Oversight Committee Il valore aggiunto: Coorti nazionali – Linee Guida nazionali Barcelona University Hospital BASS HIV Cohort CohortAustralian HIV Data from >35,000 patients >150,000 patient years of follow-up

L’importanza della collaborazione: le coorti internazionali Un accordo per assicurare la ricerca sugli effetti avversi a lungo termine della terapia antiretrovirale; Approccio di coorte e di collaborazione con una agenda di ricerca comune in cui la collaborazione è essenziale per ottenere risposte ai quesiti; Nel caso di eventi avversi rari si rende necessario disporre di studi su popolazioni più vaste al fine di valutare adeguatamernte la sicurezza del medicinale .

Coorti nazionali Linee guida nazionali e internazionali Indipendenza scientifica. Trasparenza e chiarezza, organizzazione con contratti di ricerca. Partecipazione dedicata da parte dei principali ricercatori coinvolti. Feed-back e comunicazione con le comunità dei pazienti. Quesiti scientifici con (immediato) impatto clinico. Linee guida nazionali e internazionali

Impegno comune per lo sviluppo di nuovi farmaci Lo sviluppo di nuovi farmaci e di nuove strategie terapeutiche è importante sia per la vita ed i diritti umani dei pazienti HIV, sia per interessi economici e sociali della collettività. La ricerca sul trattamento dell’HIV richiede il coinvolgimento di tutti gli attori – agenzie regolatorie, ricercatori, società biotech e farmaceutiche, pazienti HIV positivi, enti/organismi istituzionali.

Nuove strategie per la cura dell’HIV Trattamento ARV intensificato. Terapia genica. L’approccio terapeutico per contrastare la latenza del virus ed eliminare i reservoirs. www.thelancet.com Vol 381 June 15, 2013

Estimated total expenditure ($m) Ricordate il costo R&D di un nuovo farmaco Millones $ 802 DiMasi et al Estimated expenditure using current success 907.2 rates ($m) Estimated expenditure 677.2 using maximum success rates ($m) Estimated expenditure 1638.3 using minimum success rates ($m) Estimated total expenditure ($m) Pre 1st toxicity dose 1st toxicity dose to 1st human dose 1st human dose to first patient dose 1st patient dose to 1st pivotal dose 1st pivotal dose to 1st core submission 1st core submission to 1st core launch HG Grabowski. Nature Reviews Drug Discovery 7 (2008), 479-488; JA DiMasi, HG Grabowski. Managerial and decision economics 28 (2007), 469-479. 3

Il prezzo finale include inoltre... Il fallimento dello sviluppo di altri medicinali (soltanto 1 molecola su 10.000 sintetizzate viene registrata e solo 1 su 3 commercializzate raggiunge un discreto successo). Marketing. Gli impegni per fornire il farmaco gratuitamente ai Paesi in via di Sviluppo. Le valutazioni per recuperare i costi in tempi brevi: periodo di esclusività, monopolio, altri brevetti…

La ricerca traslazionale Relazione tra ricerca pubblica e progresso medico Le principali scoperte in medicina avvengono attraverso la ricerca finanziata con soldi pubblici I medicinali più innovativi sono sviluppati dalla ricerca privata Investimento virtuoso pubblico-privato per colmare la scarsa conoscenza dei meccanismi di azione delle malattie che ancora costituiscono un unmet medical need, per trovare gli approcci terapeutici più appropriati

Collaborazione pubblico-privato Dare impulso e sostenere la ricerca innovativa con obiettivo di promuovere la salute. Produrre ricercatori esperti per avanzare e diffondere competenze e tecnologia per migliorare qualità della vita e competitività economica. Promuovere il dialogo con il settore della ricerca medica pubblica.

Il Sistema Regolatorio EU Il Sistema Regolatorio EU è improntato su nuovi approcci metodologici riguardanti lo sviluppo del farmaco, come ad esempio: Il qualification process che può essere utilizzato per discutere di biomarcatori, approcci metodologici o altre questioni scientifiche al di fuori del contesto di un particolare programma di sviluppo del farmaco; Questo processo completa quello di assistenza dello Scientific Advice/Protocol Assistance process offerto da EMA/CHMP e dalle singole Autorità nazionali competenti; L’EMA/CHMP Scientific Advice può essere condotto come Parallel Scientific Advice, vale a dire una interazione tripartita che coinvolge le autorità di regolamentazione sia da UE e FDA; sia come HTA Joint Scientific Advice.

Impegno delle Autorità Regolatorie nell’ambito della cura dell’infezione da HIV Concept Papers e aggiornamento delle linee guida (LG) sullo sviluppo clinico dei medicinali per il trattamento dell’HIV. Participazione attiva nell’aggiornamento delle LG nazionali ed internazionali. Promozione dei nuovi approcci metodologici per lo sviluppo dei medicinali. Promozione dello sviluppo delle terapie innovative. Sperimentazione no profit. Collaborazione pubblico-privato. Promozione dell’inclusione di popolazioni speciali nei CTs. New Pharmacovigilance: promozione della sicurezza della terapia ARV.

European Medicines Agency Concept Paper Necessità di aggiornamento delle linee guida sullo sviluppo dei medicinali per il trattamento dell’infezione da HIV. La revisione delle linee guida includerà i seguenti aspetti: Caratteristiche degli studi di non-inferiorità in pazienti con esperienza di trattamento; Disegno di studi clinici in pazienti con resistenza multipla ai farmaci; Previsione dell’attività di terapia di background ottimizzata (OBT) e nomenclatura per la sua descrizione. La proposta di revisione tiene conto di questi sviluppi, in particolare il numero significativamente inferiore di pazienti con esperienza di trattamento che falliscono il loro attuale regime, nel definire un percorso normativo per lo sviluppo di nuovi farmaci per le infezioni da HIV. Il documento fornisce una nuova definizione di popolazioni incluse negli studi clinici, allontanandosi da un focus sulla storia di trattamento (distinguendo tra pazienti naïve al trattamento e pre-trattati) per l'accento sulla resistenza virale documentata: il termine 'trattamento ingenuo' ora si riferisce a pazienti che non hanno ricevuto una precedente terapia antiretrovirale, e che sono infettati con HIV senza mutazioni che conferiscono resistenza ai farmaci nei principali popolazioni virali, come determinato mediante saggi genotipici standard; in popolazioni che potrebbero virus resistenti ai farmaci portuali, il nuovo focus è sulla valutazione in vitro e in vivo di un nuovo agente contro l'HIV, inclusi virus con resistenza dimostrato che è rilevante per la classe del nuovo agente. Il termine 'trattamento sperimentato' non è più utilizzato, in quanto non adeguato a definire una popolazione target paziente. Indicate linee guida sui programmi di sviluppo e il tipo di dati che devono essere forniti per nuovi farmaci..

Studi di non-inferiorità in pazienti pretrattati E’ importante avere dei margini di non-inferiorità appropriati per poter definire accuratamente la grandezza della popolazione in studio. Non-inferiority trials The possibility of conducting feasible non-inferiority trials included consideration of the selection of non-inferiority margins since this directly influences the sample size calculation. A non-inferiority trial that aims to show (indirectly) only that the experimental regimen is superior to placebo may be able to justify use of a larger non-inferiority margin than a trial that additionally tries to quantify differences between active regimens, more commonly with the aim of excluding any differences in effect that are deemed to be of clinical relevance. Specific reasons for allowing a non-inferiority approach There may be non-responders to current treatments and products with comparable activity may offer a useful alternative; Non-inferior drugs may be better tolerated or easier to use; Non-inferior drugs may be available at a lower price; Superiority trials generally take much longer and require many more patients. Thus potentially advantageous drugs may remain not available only through clinical trials; Testing non-inferior efficacy for the sake of better safety.

Trial clinici specifici per pazienti con resistenza multipla ai farmaci Disegni di studi per valutare nuovi agenti in pazienti per i quali non è possibile determinare un regime di trattamento efficace con le sole molecole autorizzate. Necessità di minimizzare il rischio di resistenza del farmaco dovuto alla monoterapia funzionale o all’insufficienza dell’efficacia della terapia.

La sperimentazione no profit La conduzione di studi no profit fa sì che la sperimentazione clinica dei medicinali non costituisca più un comparto a sé stante ma sia parte integrante dell’assistenza sanitaria. Essa diviene uno strumento per incontrare i bisogni reali della comunità scientifica e dei pazienti.

AIFA e la ricerca indipendente sui farmaci Malattie rare Di salute pubblica Problemi Popolazioni speciali

Studio finanziato dall’AIFA per l’HIV The Italian National Program on Surveillance of Antiretroviral Treatment in Pregnancy is an ongoing national observational study of pregnant women with HIV. This study adds further support to the assumption that first-trimester exposure to antiretroviral treatment does not increase the risk of congenital abnormalities. Ed rappresenta una delle più numerose coorti delle donne in gravidanza HIV positive in Europa.

La nuova normativa sulla Farmacovigilanza La nuova normativa mira a promuovere la sicurezza dei farmaci tramite commitment del sistema europeo di farmacovigilanza volto a: Informare i pazienti sugli aspetti beneficio-rischio dei medicinali; Offrire l’opportunità ai pazienti di segnalare ADRs; Avere accesso alle informazioni sugli studi di sicurezza; Incrementare la fiducia del cittadino sui sistemi di monitoraggio della sicurezza e sul positivo bilancio beneficio/rischio dei medicinali. to inform patients on the benefit-risk aspects of taking a medicine; to provide the opportunity for them to report perceived problems with a medicine through online reporting forms and take part in public hearings; to raise awareness of safety issues through the creation of new websites with information on medicine safety issues; to increase public confidence in the safety-monitoring system and the positive-risk benefit of medicines.

Le scadenze dei patents 2005 2006 2011 2012 2013 Zidovudine Stavudine Lamivudine Nevirapine Combivir Didanosine Indinavir Efavirenz Saquinavir Ritonavir 2014 2016 2017 2019 2022 Abacavir Trizivir Tenofovir Kivexa Raltegravir Tipranavir Lopinavir/r Atripla Fosamprenavir Maraviroc Emtricitabine Truvada Etravirine Darunavir Atazanavir

16 AUGUST 2012 | VOL 488 | NATURE | 267 BY AMY MAXMEN Rochelle Walensky — infectious-disease physician at Massachusetts General Hospital in Boston, cost-effectiveness analyses expert: The HIV/AIDS working group at the Department of Health and Human Services asked Rochelle Walensky — an infectious-disease physician at Massachusetts General Hospital in Boston who is known for her cost-effectiveness analyses — for an opinion on the impact of a switch from Atripla, a widely used 3-in-1 HIV pill, to a combination of generic and brand-name drugs might be. year. “In this case, the trade-off could be between a slightly less-effective treatment for the individual but greater care for people with HIV overall.”

Cost-Effectiveness della terapia ARV

Le caratteristiche della ART Ad oggi, la ART si prospetta come una terapia di lungo termine e al momento non ne è ipotizzabile un’interruzione. Il fallimento virologico porta progressivamente a regimi di combinazione più onerosi per il paziente e più costosi per il Sistema Sanitario Nazionale (SSN). La disponibilità di co-formulazioni (Fixed Dose Combinations, FDC) ha contribuito a favorire l’aderenza del paziente, ridurre l’insorgenza del fallimento terapeutico e a facilitare la gestione quotidiana del trattamento nella maggior parte dei pazienti trattati.

Le preferenze: FDC/STR o MTR? STR (Single Tablet Regimen), MTR (Multi Tablet Regimen) I pazienti, i medici, le Associazioni Scientifiche per la cura delle malattie croniche e tutte le linee guida sull’utilizzo dell’ART preferiscono o raccomandano FDC/STR QD; I Managers preferiscono l’opzione più economica! Medicinali equivalenti disponibili: EFV e 3TC. Molecole protette da brevetto: FTC (2016), TDF (2017), Atripla (2017). Libre JM. EACS, Bruxelles 2013

Le preoccupazioni Principalmente riguardano tre quesiti: Potenziale insufficiente soppressione virologica dovuta alla possibile inferiore biodisponibilità rispetto all’originator; Le potenziali conseguenze dello “spacchettamento” della fixed dose combination (FDC) nel caso di regimi contenenti la componente generica (aumento della pill burden 2cp vs 1cp/ die); Un “passo indietro” rispetto al raggiungimento di uno dei traguardi più importanti della storia della cura dell’HIV – “once daily treatment”- “una compressa al giorno”.

Adeguatezza degli studi di BE Tra i compiti istituzionali dell'AIFA non rientra solo la valutazione in ordine al rapporto tra rischio e beneficio, ma anche quella inerente al rapporto tra beneficio e prezzo, rispetto alla quale l'Agenzia ha sviluppato metodologie innovative che costituiscono un punto di riferimento a livello europeo.

Switch dal STR al MTR dopo soppressione virologica 509 pazienti con STR (TDF/FTC/EFV) switch al TDF + 3TC + EFV (MTR) Eleggibilità STR - il primo regime cART in 215 (42%) con TDF/FTC/EFV ≥ 1 anno prima del cambio al MTR problemi di aderenza non conosciuti: 5% IVDU. Conclusione Nei centri di cura ben organizzati con accessibilità ai farmaci rimborsabili, lo switch dal TDF/FTC/EFV al MTR non ha alterato la risposta virologica; Limiti: la generalizzazione potrebbe essere condizionata dal tempo di osservazione –follow-up e dalla tipologia della popolazione in studio Engsig F, et al. 20th CROI; Atlanta, GA; March 3-6, 2013. Abst. 579.

Necessità di studi europei 1-pill efavirenz–emtricitabine–tenofovir as first-line antiretroviral therapy (ART) versus Once-daily, 3/2-pill alternative (generic efavirenz, generic lamivudine, branded tenofovir/ truvada)

AIFA - corsia preferenziale per gli studi L’AIFA è impegnata nella promozione della ricerca indipendente per aumentare la disponibilità di dati scientificamente validati. Dal punto di vista dell’Agenzia, tale ricerca risulta importante per fugare incertezze e timori evidenziati dalla comunità scientifica e dalle associazioni dei pazienti. E’ di fondamentale importanza che tali studi vengano condotti con standard metodologici di massima qualità ed in linea con le linee guida Europee per lo svolgimento di trial clinici.

Le criticità La conduzione di studi clinici che confrontano gli originator con il farmaco generico utilizzando criteri “gold standard” della sperimentazione clinica per minimizzare potenziali bias (RCTs), risulta costosa. RCTs spesso sono difficili da implementare su larga scala nella pratica clinica (in particolare la questione del mascheramento per introdurre il double-blind design).

La prevenzione Il trattamento ART oggi viene utilizzato anche per la prevenzione dell’infezione da HIV

L’ART come profilassi

Le preoccupazioni Potenziali limiti: Effetti collaterali (es. insufficienza renale) Possibile comparsa di resistenze ai farmaci Difficoltà correlate all’uso dei farmaci nella popolazione sana 4. Aspetti economici

19 JULY 2012 | VOL 487 | NATURE | 283 BY AMY MAXMEN

I tre pilastri per contrastare l’epidemia Oggi, gli esperti di HIV sono concordi: “prevenzione”, ”trattamento” e “cura” sono i tre pilastri per gestire con successo l’epidemia dell’ infezione da HIV; Questi tre pilastri non devono essere considerti separatamente ma come tre impegni interconnessi; La copertura estesa della terapia e l’accesso ai farmaci antiretrovirali apportano benefici per l’intera comunità. given our current knowledge and innovative tools and concepts, a functional cure is a more realistic goal for the near future. Funding research to develop a functional1 or sterilizing2 cure for HIV which could offer people living with the virus an alternative to the burden of a difficult life-long ARV regimen is therefore not only important for the health and human rights of people living with HIV, it is in our collective economic interest. Thirty years after the first cases of AIDS, if we are ever to envisage the remission of the disease in infected individuals, or even the eradication of the virus, then we must invest in and aggressively pursue an HIV cure. A cure will require funding commitments, strong community engagement, rigorous and innovative scientific endeavor and, above all, further collaborative multidisciplinary science with a better connection between basic and clinical research — in short, all the same ingredients that got us where we are today with the global antiretroviral treatment.

In conclusione…un lavoro di squadra! Promozione dei programmi di ricerca di elevata qualità; Sviluppo di nuovi test diagnostici; Personalizzazione dell’approccio terapeutico e prevenzione; Collaborazione tra Autorità Regolatorie e tutti gli stakeholders; Continuo aggiornamento delle linee guida nazionali e internazionali; Disponibilità ed accesso alle cure; Metodologie efficienti ed innovative per la valutazione del rapporto beneficio/rischio e costo/beneficio. L’impegno per la promozione della cura dell'HIV è un lavoro di squadra!

Please remember… “By far the greatest obstacle to the progress of science is that men despair and think things impossible” Francis Bacon (English Philosopher) BUT “The greatest obstacle to discovery is not ignorance, it is the illusion of knowledge” Daniel J. Boorstin (American historian)