UN CASO CLINICO INTERESSANTE Dott.ssa Annalisa Rossetti

Caso clinico GT, bambino di 19 mesi di età Dal 14/01, comparsa di iperpiressia (Tc max: 40°c), scarsamente responsiva al Paracetamolo In 4°g di febbre, si reca al Pronto Soccorso Pediatrico “Meyer”, dove vengono eseguiti alcuni accertamenti clinico-strumentali

Al pronto soccorso… Diagnosi di BRONCHITE ACUTA Esami ematochimici: PCR 8 mg/dl GB 18000/mmc Hb 11,5 g/dl Rx torace: “quadro iniziale di bronchite” Diagnosi di BRONCHITE ACUTA

Il bambino viene pertanto dimesso con diangosi di BRONCHITE ACUTA È stato quindi trattenuto in OBI ed il giorno successivo trasferito all’Ospedale di Pistoia Qui ha iniziato la terapia antibiotica: Ampicillina+Sulbactam i.m. per 3 giorni; Amoxicillina+ac.clavulanico per os Tale terapia è stata proseguita fino al 24/01, con graduale diminuzione della Tc Dal 25/01 apiressia Il bambino viene pertanto dimesso con diangosi di BRONCHITE ACUTA

Tuttavia… Durante la degenza a Pistoia, è stata segnalata la comparsa di: lieve iperemia congiuntivale bilaterale rash cutaneo a livello di tronco ed arti Tali manifestazioni hanno presentato durata pari a circa 24h

DECORSO DELLA MALATTIA Iperemia congiuntivale e rash cutaneo Accesso al PS: bronchite acuta Comparsa iperpiressia Terapia antibiotica Apiressia FEBBRE!

MA… La sera del 28/01 (dopo 3 giorni di apiressia), nuova comparsa di febbre elevata(Tc max: 40°c), non associata ad altra sintomatologia I genitori, pertanto, il giorno successivo portano il bimbo dal Pediatra Curante, il quale consiglia nuovo accesso al Pronto Soccorso per ulteriori accertamenti

Al pronto soccorso (2° accesso) Tc: 37°c (ultima somm. di Paracetamolo circa 12h prima) Buone condizioni cliniche generali Tono e reattività normali, ben orientato nello spazio e nel tempo Obiettività cardio-respiratoria nella norma Addome trattabile con OI nei limiti Faringe iperemico con scolo retrofaringeo Scarsa linfoadenopatia subangolomandibolare bilaterale MMTT rosee bilateralmente Cute rosea normoidratata, non eruzioni cutanee in atto Non edema a livello di mani e piedi Non desquamazione cutanea Non iperemia congiuntivale Non cheilite Zoppia alla deambulazione

ESAMI EMATOCHIMICI Parametro Valore WBC 9.890/µl N 47,7 % L 39,9 % M 6,3 % RBC 4.470.000/µl Hb 11,4 g/dl HCT 35,7 % PLT 573.000/µl Parametro Valore VES 58 mm/h PCR 0,88 mg/dl Fibrinogeno 577 mg/dl Creatinina 0,3 mg/dl Na 137 mEq/l K 3,8 mEq/l Cl 104 mEq/l AST, ALT norma CPK, LDH

Valutazione cardiologica Visita cardiologica: Roseo, non distress respiratorio T1 T2 normali, non soffi cardiaci Arterie femorali normosfigmiche Torace libero, non epatomegalia ECG Ritmo sinusale, FC 140 bpm Asse QRS +30° PR 0,12” QRS 0,04” QT/QTc 260/421 msec Ecocolordoppler cardiaco (29/01) “Situs solitus, levocardia. Nella norma le connessioni atrio-ventricolari e ventricolo-arteriose. Nella norma volumi e cinetica ventricolari (Vds 9 mm, Vsn 30/17 mm, F.A. 44%, setto interventricolare 6 mm, parete posteriore 6 mm), morfologia e dinamica degli apparati valvolari, origine calibro e decorso dei grossi vasi. Niente da segnalare a carico della arteria coronaria dx e sn (aa coronaria sn: tronco comune 2,3 mm; aa coronaria dx: 1,8 mm). Setti integri. Ritorni venosi polmonari in atrio sn. Nella norma le flussimetrie Doppler intra- ed extra-cardiache. Arco aortico normoconformato e levoposto. Aorta addominale e toracica ben pulsatile. Vena cava inferiore collassabile in inspirazione. Non versamento pericardico”

Il giorno successivo… MALATTIA DI KAWASAKI EcocolorDoppler cardiaco: Nella norma volumi e cinetica ventricolari, morfologia e dinamica degli apparati valvolari, origine calibro e decorso dei grossi vasi. Niente da segnalare a carico della arteria coronaria dx. L’arteria coronaria sn presenta ectasia del tratto comune e soprattutto una estesa ectasia della IVA (calibro massimo 3,6 mm). Setti integri. Ritorni venosi polmonari in atrio sn. Nella norma le flussimetrie Doppler intra- ed extra-cardiache. Arco aortico normoconformato e levoposto. Aorta addominale e toracica ben pulsatile. Vena cava inferiore collassabile in inspirazione. Non versamento pericardico “L’esame di oggi mette in evidenza una ectasia della arteria coronaria di sn più accentuata a carico della discendente anteriore. Pur non trattandosi di lesioni aneurismatiche, il quadro coronarico è modificato rispetto a ieri”. MALATTIA DI KAWASAKI

MALATTIA DI KAWASAKI È una vasculite acuta sistemica che colpisce i vasi di medio calibro di tutti i distretti corporei Descritta per la prima volta in Giappone nel 1967 da Tomisaku Kawasaki È autolimitante Colpisce soprattutto lattanti e prima infanzia  picco tra 9 e 11 mesi (50% <2anni, 76% <5anni); se >5 anni, max tendenza allo sviluppo di complicanze cardiache Maschi (M:F = 1.5-1.7:1) Incidenza: 3,4-100:100.000 La complicanza più temibile è rappresentata dagli aneurismi delle arterie coronarie (incidenza: 15-25% nei pz non trattati; <5% nei pz trattati)  essenziale la diagnosi precoce! Malattia di Kawasaki: Linee Guida Italiane, 2008 Diagnosis, Treatment and Management in Kawasaki disease, Newburger, Pediatrics 2004

EZIOLOGIA Sconosciuta, probabilmente multifattoriale Sono state fornite alcune ipotesi: Agente infettivo distribuzione per età stagionalità epidemie di comunità parametri di laboratorio Predisposizione genetica popolazione Asiatica anamn familiare positiva 1% rischio nei gemelli 13% Risposta immunologica scatenata da infezioni infezioni documentate precedenti l’esordio non isolamento di un singolo agente o fattore ambientale analogie con altre sindromi da agenti infettivi Kawasaki disease, Fulton DR, Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2007 Diagnosis, Treatment and Management in Kawasaki disease, Newburger, Pediatrics 2004

DIAGNOSI La diagnosi è basata su criteri clinici, con l’ausilio di esami ematochimici e strumentali Tuttavia, in letteratura sono segnalati un numero crescente di bambini che presentano alterazioni delle coronarie senza tuttavia soddisfare pienamente i criteri diagnostici classici

FORME DI KAWASAKI Forma CLASSICA (68%) Forma INCOMPLETA (18%) Forma ATIPICA (14%)

FORMA CLASSICA Febbre da ≥5 giorni! Iperemia congiuntivale bilaterale elevata e remittente scarsamente responsiva alla terapia antipiretica Iperemia congiuntivale bilaterale non dolorosa; compare poco dopo la febbre Alterazioni delle labbra e della cavità orale eritema, secchezza, fissurazione delle labbra lingua a fragola eritema della mucosa orofaringea, non essudato Esantema polimorfo tronco ed estremità; entro 5 gg dalla febbre Alterazioni delle estremità eritema palmo-plantare e/o edema duro entro 2-3 settimane  desquamazione delle dita Linfoadenopatia cervicale unilaterale; POCO frequente

FORMA ATIPICA FORMA INCOMPLETA Esordio in età precoce (<2aa) Deve essere sospettata in lattanti <6 mesi di età che presentano febbre >7 giorni ed infiammazione sistemica documentata, senza una causa spiegabile FORMA ATIPICA Esordio in età tardiva(>5aa) Sintomi “diversi”: cuore: coronarite, pericardite, miocardite, insufficienza mitralica SN: irritabilità, meningite asettica, paralisi del nervo faciale gastro-intestinali: diarrea, vomito, dolori addominali, epatite rene e vie urinarie: piuria sterile altro: artrite/artralgie, polmonite a lenta risoluzione

DECORSO CLINICO

DIAGNOSI La diagnosi è basata su criteri clinici, con l’ausilio di esami ematochimici e strumentali Malattia di Kawasaki: Linee Guida Italiane, 2008 Diagnosis, Treatment and Management in Kawasaki disease, Newburger, Pediatrics 2004

ESAMI STRUMENTALI ECOCARDIOGRAFIA bidimensionale e CD non invasiva ripetibile alta sensibilità e specificità per i tratti prossimali delle a. coronarie ATT!  gli aneurismi possono coinvolgere anche altri distretti! Va eseguito in tutti i pazienti con MK: al sospetto diagnostico dopo 2 settimane dall’esordio dopo 4 settimane dall’esordio dopo 8 settimane dall’esordio Perché le alterazioni coronariche possono anche manifestarsi nelle settimane successive alla diagnosi

DIAGNOSI DIFFERENZIALE La possibilità di una contemporanea infezione batterica in atto deve comportare l’effettuazione di una terapia antibiotica

…ma torniamo al nostro piccolo paziente… MALATTIA DI KAWASAKI FORMA INCOMPLETA ECOCUORE: presenza di ectasie coronariche

ALGORITMO PER FORMA ATIPICA O INCOMPLETA Febbre ≥5 gg Presenza di 2 o 3 criteri Controllare VES e PCR Se PCR ≤3 mg/dl e VES ≤40 mm/h: febbre persiste per 2gg rivalutare si risolve con desquamazione ecocuore neg: no tp pos: ASA (3-5 mg/Kg/die) si risolve senza desquamazione no follow-up

Criteri supplementari Ecuocuore e considera IVIG Se PCR >3 mg/dl e VES >40 mm/h: Criteri di laboratorio supplementari: albumina ≤3 g/dl anemia (con Hb <2DS per l’età) ↑ALT PLT dopo 7 gg: ≥450.000/mmc GB≥ 15.000/mmc urine: GB≥10/campo Criteri supplementari ≥3 ecocuore diagnosi MK <3 Pos: MK Neg Apiressia: NO MK Febbre persistente Ecuocuore e considera IVIG American Academy of Pediatrics Diagnosis, Treatment and Management in Kawasaki disease, Newburger, Pediatrics 2004

Viene quindi iniziato il trattamento… IVIG: 22 gr (circa 2 gr/Kg) unica somministrazione, in circa 12 ore Aspirina: 300 mg per 3 vv/die (circa 75 mg/Kg/die) per os Protettore gastrico

terapia Riduzione dell’incidenza di aneurismi coronarici a <5% IVIG: 2 g/kg unica somministrazione, in 12 ore (in caso di insufficienza cardiaca: in 16-24 ore) entro il 10° giorno di malattia (preferibilmente entro il 7°g) se somministrate <4°g  rischio di ripresa della febbre con necessità di 2°ciclo Se la diagnosi di MK viene posta dopo il 10° giorno, le IVIG devono essere somministrate se: febbre persistente apiressia ma presenza di aneurismi coronarici ed elevate VES e PCR ATT. a vaccinare con vaccini vivi attenuati (ex.M-P-R-V, posticipati di 11 mesi) ASA ad alte dosi: 80-100 mg/kg/die per os, in 4 somministrazioni al giorno Durata: fino a apiressia da 48-72 ore (max 14 giorni) Riduzione dell’incidenza di aneurismi coronarici a <5% (VS 15-25% senza trattamento) ASA a basse dosi: 3-5 mg/kg/die, per 6-8 settimane dall’esordio Se alterazioni delle coronarie: proseguire per tempo indefinito

e se il quadro non migliora? Circa il 10% dei pz con MK presentano febbre persistente o recrudescenza della febbre dopo la terapia con IVIG e ASA. Paziente NON-RESPONDER Persistenza della febbre dopo 36 ore dalla fine dell’infusione IVIG o ricomparsa della febbre associata a sintomi MK dopo un periodo afebbrile Maggior rischio di alterazioni delle coronarie con necessità di follow-up cardiologico più stretto

SE PERSISTE LA FEBBRE QUINDI… seconda infusione di IVIG (2g/Kg), in unica somministrazione, a partire da 48 ore dopo il termine della prima infusione STEROIDI: L’uso è limitato a bambini in cui ≥2 somministrazioni di IVIG siano state inefficaci nel diminuire la febbre e l’infiammazione acuta Metilprednisolone: 30 mg/Kg ev in 2-3 ore, una volta al giorno; durata 1-3 giorni INFLIXIMAB (5 mg/Kg ev, in unica somministrazione) In attesa di ulteriori conferme per l’utilizzo di PENTOSSIFILLINE (inibiscono la trascrizione del m-RNA per il TNF-α) Malattia di Kawasaki: Linee Guida Italiane, 2008 Diagnosis, Treatment and Management in Kawasaki disease, Newburger, Pediatrics 2004

Febbre Apiressia IVIG 2g/Kg IGIV 2g/Kg + ASA 80-100mg/Kg/die ASA a basse dosi (3-5mg/Kg/die) per 8 sett Febbre persistente o ricomparsa dopo 48h IVIG 2g/Kg ASA a basse dosi (3-5mg/Kg/die per 8 sett) Febbre persistente o recidivante dopo 48h Metilprednisolone (30mg/Kg per 1-3gg)

Al termine della terapia, il piccolo paziente… apiressia progressivo miglioramento delle condizioni cliniche generali graduale riduzione degli indici di flogosi, fino a normalizzazione di tutti i parametri Dimissione in 8° giornata di ricovero. A domicilio, terapia con ASA a basse dosi. Follow-up ecocardiografico dopo 2-4-8 settimane

DECORSO DELLA MALATTIA Iperemia congiuntivale e rash cutaneo Ecuore: diagnosi MK + IVIG Accesso al PS: bronchite acuta Nuovo picco febbrile Comparsa iperpiressia Terapia antibiotica Apiressia 2° accesso al PS FEBBRE!

Take home message La m. Kawasaki è una vasculite sistemica potenzialmente pericolosa In caso di febbre elevata di durata ≥5 giorni, che non risponde a terapia antibiotica, considerare sempre m. Kawasaki se >5 anni: forma atipica se <2 anni: forma incompleta Sospettarla in lattante ≥6 mesi che ha febbre ≥7 gg ed infiammazione sistemica senza causa documentata

Take home message In presenza di febbre tipica e segni clinici suggestivi, eseguire subito ecocardio ed iniziare terapia con IVIG + ASA Considerare che esistono: forme incomplete  non sono necessari ≥4 criteri per sospettarla forme atipiche  sintomi “diversi” Seguire l’algoritmo in caso di forme “dubbie”

Take home message Iniziare IVIG entro 10° giorno dalla comparsa della febbre  per ridurre drasticamente l’incidenza degli aneurismi coronarici La mancata risposta alla terapia si verifica nel 10% dei casi ed esistono FR associati In caso di persistenza o ripresa della febbre, è indicata una seconda infusione IVIG Valutare caso per caso l’uso degli steroidi

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!