NAO 22 febbraio 2014 Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -La farmacologia, analogie e differenze -Le indicazioni e le controindicazioni -Le interazioni farmacologiche 22 febbraio 2014 G. Panigada U.O.C. Medicina Interna Ospedale della Valdinievole
Evoluzione dei farmaci anticoagulanti 2008 2004 Inibitori diretti del fattore Xa per via orale 2002 Inibitori diretti della trombina per via orale 1990s Inibitore indiretto Xa 1980s 1940s Inibitori diretti della trombina 1930s Eparina a basso peso molecolare Antagonisti vitamina K Xa Eparina IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Proteina C,S) ATIII + Xa + IIa (Rapporto 1:1 ) 2
Gli antagonisti della vitamina K (AVK) VII AVK TF VIIa Attivazione AVK X IX Propagazione IXa Xa AVK I AVK inibiscono la sintesi dei fattori di coagulazione II, VII, IX, e X II Fattore inattivo Fattore attivo Trasformazione IIa Catalisi Thrombina Formazione del coagulo Fibrinogeno Fibrina
Limiti della terapia con VKA Risposta Imprevedibile Ristretta finestra terapeutica (INR range 2-3) Frequenti aggiustamenti di dose Monitoraggio periodico della coagulazione Numerose interazioni con il cibo Numerose interzioni farmacologiche Warfarin was #1 in 2003, 2004 and 2011 in the number of mentions of “deaths for drugs causing adverse effects in therapeutic use” Warfarin caused 6% of the 702,000 ADEs treated in the ED/year; 17% required hospitalization. J Thromb Thrombolysis 2008; 25: 52-60.
Therapeutic Range for Warfarin INR Values at Stroke or ICH 15.0 Stroke Intracranial Hemorrhage 10.0 Odds Ratio 5.0 1.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 INR Fuster J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1266. 5 5
L’ anticoagulante “ideale” Farmacodinamica semplificata(attività diretta su singoli componenti funzionali del sistema emocoagulativo) Bassa variabilità farmacocinetica interindividuale (possibilità di dose fissa senza monitoraggio) Attività inibitoria sui fattori della coagulazioni liberi e legati a proteine Efficace Sicuro (bassa incidenza di eventi emorragici) Scarse interazioni farmacologiche e con gli alimenti. Orale. Antidoto
Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -La farmacologia, analogie e differenze
Point of action of NAO in the coagulation cascade. Steffel Eur Heart J 2012
Proprieta` farmacocologiche dei NAO PRADAXA XARELTO ELIQUIS Masotti, Panigada IJM 2012
Absorption and metabolism of the different NOAC Heidbuchel H. et al . EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651
Clinical pharmacology of dabigatran, rivaroxaban and apixaban Heidbuchel H. et al . EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651
Principali differenze tra AVK e NAO Caratteristiche AVK NAO Meccanismo d’azione indiretto/multi-targets diretto/single-target Inizio d’azione lento rapido Fase di induzione/sovrapposizione con anticoagulanti parenterali necessaria non necessaria Risposta dose/effetto non prevedibile prevedibile Farmacodinamica non lineare lineare Dose variabile fissa Finestra terapeutica stretta ampia Interazioni cibo si no Interazioni farmaci molte poche Monitoraggio di laboratorio necessario non necessario Emivita lunga breve Eliminazione Antidoto
Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -Le indicazioni e le controindicazioni
RCT sui NAO TEV FA SCA DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN Profilassi in ortopedia Trattamento Profilassi paziente medico RE-MOBILIZE RE-NOVATE I-II RE-MODEL RE-COVER I-II RE-MEDY RE-SONATE RECORD I-IV EINSTEIN DVT EINSTEIN PE EINSTEIN EXSTENSION MAGELLAN ADVANCE I-III AMPLIFY AMPLIFY EXSTENSION ADOPT HOKUSAI FA RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES ENGAGE-AF SCA ATLAS ACS 2-TIMI 51 APPRAISE II (fase III)
NUMERI PAZIENTI RANDOMIZZATI A NAO Profilassi TEV in ortopedia maggiore 21845 Profilassi paziente medico (ADOPT, MAGELLAN) 6194 Trattamento TEV (RE-COVER I, EINSTEIN DVT, PE, EXTENSION) 6025 FA (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, AVERROES) 31080 SCA (APPRAISE II, ATLAS ACS 2 TIMI-51) 14118 79.262 pazienti trattati con NAO
NAO : indicazioni e dosaggi
NAO in profilassi nel TEV in ortopedia Trial NAO e dosaggio Farmaco comparato e dosaggio Inizio NAO Durata NAO (gg) Inizio Enoxaparina Protesi RE-MODEL Dabigatran 150 o 220 mg Enoxaparina 40 mg 1-4 h dopo 6-10 12 ore prima ginocchio RE-MOBILIZE Enoxaparina 30 mg x 2 6-12 h dopo 12-15 12-24 ore dopo RE-NOVATE I 28-35 anca RE-NOVATE II Dabigatran 220 mg Enoxaparina 40 mg RECORD I Rivaroxaban 10 mg 6 h dopo 35 RECORD II 14 RECORD III 10-14 RECORD IV 12-24 h dopo ADVANCE I Apixaban 2.5 mg x 2 ADVANCE II ADVANCE III
EFFICACIA NAO in profilassi TEV
SICUREZZA NAO in profilassi
PRADAXA Dabigatran 75 mg e 110 mg Padaxa 2c da 110 insieme Profilassi TEV in protesi elettiva anca e ginocchio PRADAXA Dabigatran 75 mg e 110 mg Padaxa 2c da 110 insieme Pradaxa 2c da 75 insieme se CLCr 30-50 ml/min ; se verapamil, amiodarone, chinidina , se > 75 anni XARELTO Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno ELIQUIS - Apixaban 2.5 due volte al giorno
NAO in prevenzione TEV nel paziente medico Primary outcome Major Bleeding
2012
TRATTAMENTO TEV Da Goldhaber, Lancet 2012; 379: 1835–46
Clinical trials on the treatment of VTE with NOA C. Becattini Thromb Res 2012; 129: 392
EINSTEIN DVT and PE: study design Rivaroxaban clinical development EINSTEIN DVT and PE: study design Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0 Predefined treatment period of 3, 6 or 12 months Day 1 Day 21 Objectively confirmed PE ± DVT EINSTEIN PE: study design EINSTEIN PE is a randomized, open-label, active-controlled, parallel-group, non-inferiority, eventdriven study. Patients (N=4,845) with confirmed acute symptomatic PE with or without symptomatic DVT. Patients randomized to receive oral rivaroxaban 15 mg bid for 3 weeks then 20 mg od, or subcutaneous enoxaparin (1 mg/kg bid for at least 5 days) and VKA, (INR 2.0–3.0) started within 48 hours, for 3, 6 or 12 months.1,2 EINSTEIN PE is still on going – estimated completion October 2011. Reference The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297 Rivaroxaban Rivaroxaban 30-day observation period after treatment cessation N=4833 15 mg bid 20 mg od R Enoxaparin (1 mg/kg) bid for at least 5 days, plus VKA target INR 2.5 (INR range 2.0–3.0) N Engl J Med 2012; 366:1287-1297
EINSTEIN PE The primary efficacy outcome was symptomatic recurrent venous thromboembolism.
R Placebo BID End of Treatment Safety Follow-up Apixaban 2.5 mg BID DVT/PE patients who have completed 6–12 months of anticoagulant treatment R End of Treatment Safety Follow-up 12 Months 30 Days Day 1 BID, twice daily; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; R, randomization 28
8.8% AMPLIFY-EXT 1.7% The rates of major bleeding were 0.5% in the placebo group, 0.2% in the 2.5-mg apixaban group, and 0.1% in the 5-mg apixaban group. The rates of clinically relevant nonmajor bleeding were 2.3% in the placebo group, 3.0% in the 2.5-mg apixaban group, and 4.2% in the 5-mg apixaban group Agnelli N Engl J Med 2013; 368:699-708
XARELTO Rivaroxaban 15 mg x 2 per 21 gg poi 20 mg una volta al giorno Trattamento della TVP prossimale Prevenzione della TVP recidivante dopo TVP prossimale acuta nell'adulto Prevenzione dell'EP dopo TVP prossimale acuta nell'adulto Diagnosi confermata mediante ECD arti inferiori nelle 48 ore precedenti oppure Terapia con EBPM, ENF o fondaparinux XARELTO Rivaroxaban 15 mg x 2 per 21 gg poi 20 mg una volta al giorno
PRADAXA XARELTO ELIQUIS Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Colnnoly NEJM 10 Patel NEJM 11 Ganger NEJM 11
sui principali endpoints negli studi di fase III nella FANV Riduzione del rischio relativo apportata dai DOACs nei confronti di warfarin sui principali endpoints negli studi di fase III nella FANV * * *=riduzione significativa Masotti L. et al Aggiornamento Medico 2013
AIFA Dabigatran: Pradaxa 110x2 o 150x2 Pradaxa 110x2 > 80 a Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con FANV e uno o più fattori di rischio • Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica (ES) • FE < 40 % • Insufficienza cardiaca sintomatica, ≥ Classe 2 NYHA • Eta ≥ 75 anni • Eta ≥ 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione. > 80 a Uso concomitante di verapamil Alto rischio emorragico: Valutazione individuale Rischio emorragico/trombotico in età 75-80 IRC CL cr 30-50 ml/min Gastrite, esofagite, MRGE Pradaxa 110x2 AIFA
Rivaroxaban Xarelto 20 CrCl > 50ml/min Xarelto 15 CrCl 30-49 ml/min Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV Permanente con uno o più fattori di rischio: -insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA.. AIFA
AIFA APIXABAN ELIQUIS 5 mgx 2 Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV con uno o più fattori di rischio: -insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA.. Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg ELIQUIS 2.5 mgx 2 AIFA
NOAC: controindicazioni Dabigatran1 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min) Sanguinamento attivo clinicamente significativo Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come ENF, EBPM (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza. Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante Rivaroxaban2 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Emorragie clinicamente significative in atto. Lesioni o condizioni di rischio significativo di sanguinamento maggiore, come nel caso di ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, un recente traumatismo cerebrale o spinale, un intervento chirurgico cerebrale, spinale etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban etc.), tranne nel caso di cambiamento od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteri-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale od intracerebrale. Trattamento concomitante con altri agenti anticoagulanti, come le ENF, le EBPM (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dall’eparina (fondaparinux di terapia da o verso Xarelto o quando le eparine non frazionate sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso. Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C Gravidanza e allattamento Apixaban3 Sanguinamento clinicamente significativo in atto. Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio ENF, EBPM, (enoxaparina,dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da apixaban o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso. 1. Dabigatran RCP 2013; 2. Rivaroxaban RCP 2012; 3. Apixaban RCP 2013
Exclusion criteria A noninferiority trial seeks to determine whether a new treatment is no worse than a reference treatment In trials that investigate noninferiority, the question of interest is not symmetric. The new treatment will be recommended if it is similar to or better than an existing one, but not if it is worse (by more than ). Superiority of the new treatment would be a bonus. Noninferiority trials are intended to show whether a new treatment has at least as much efficacy as the standard or is worse by an amount less than , often on the premise that it has some other advantage, eg, greater availability, reduced cost, less invasiveness, fewer side effects (harms), or greater ease of administration,13 for instance, one daily dose rather than 2 doses or more than 2 doses. In noninferiority trials, the null and alternative hypotheses are reversed; a type I error is the erroneous acceptance of an inferior new treatment, whereas a type II error is the erroneous rejection of a truly noninferior treatment. The required sample size is calculated using the confidence interval (CI) approach, considering where the CI for the treatment effect lies with respect to both the margin of noninferiority and a null effect. Sample size depends on the level of confidence chosen, the risk of type II error (or desired power), and A prestated margin of noninferiority can be specified as a difference in means or proportions or the logarithm of an odds ratio, risk ratio, or hazard ratio. A prestated margin of noninferiority is often chosen as the smallest value that would be a clinically important effect. If relevant, should be smaller than the “clinically relevant” effect chosen to investigate superiority of reference treatment against placebo. For example, if mortality with treatment A is better than placebo by 10% (absolute difference), a new treatment B might need to be at least 5% better than placebo (and thus no more than 5% worse than A). 38
NAO e Funzione renale
NOACs in renal dysfunction: Approved European labels and dosing in chronic kidney disease Heidbuchel H. et al . EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651
Dosaggio standard IR Lieve 50-80 ml/min IR Moderata 49-30 ml/min IR Grave 29-15 ml/min IR Severa <15 ml/min Profilassi TEV Dabigatran 150 mg/die o 220 mg/die controindicato Rivaroxaban 10 mg/die Apixaban 2,5 x 2/die Trattamento del TEV 150 mg x2/die 15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die 10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die FANV 150 mg o 110 mg x 2 volte/die 20 mg/die 15 mg/die 5 mg x 2 volte/die 2,5 mg x 2 volte/die se IR associata a età > 80 anni o peso < 60 Kg 2,5 mg x 2 volte/die se IR associata a età > 80 anni o peso < 60 Kg
NOACs: insufficienza renale Farmaco Indicazioni per i pazienti con IR Dabigatran1 Controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) Per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 50ml/min) la dose raccomandata di 150 mg/ml BID Comunque, per i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose a 110 BID Una stretta sorveglianza è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale La somministrazione di Dabigatran deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano una insufficienza renale acuta Rivaroxaban2 Nei pazienti con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche: - per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con CrCl < 15 ml/min Apixaban3 Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. Anche i pazienti con criteri esclusivi di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. Poiché non c'è esperienza clinica in pazienti con CrCl < 15 ml/min, né in pazienti sottoposti a dialisi, apixaban non è raccomandato in questi pazienti Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
NAO e Funzione epatica Tutti i NAO controindicati nel’ insufficienza epatica grave Cirrosi Child-Pugh classe C Transaminasi 2 volte il basale
Dabigatran in moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) Healthy volunteers (controls) versus subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). Bioavailability, renal clearance and plasma half-life time unchanged Extent of glucuronidation of dabigatran unchanged Plasma protein binding low (35%) and comparable to healthy volunteers (29%) Moderate hepatic impairment does not affect the PK/PD profile of dabigatran no need for dose adjustment Stangier, J Clin Pharmacol, 2008
Rivaroxaban in patients with hepatic impairment Rivaroxaban 10 mg Mild hepatic impairment No relevant differences in PK/PD compared with healthy individuals Moderate hepatic impairment is associated with coagulopathy Prolonged PT at baseline Increased Cmax and AUC Effects on PK reflected in PD Moderate prolongation of PT 350 Moderate hepatic impairment (n = 8) Mild hepatic impairment (n = 8) 300 Healthy (n = 16) 250 Rivaroxaban plasma concentration (µg/mL) 200 150 100 50 4 8 12 16 20 24 Time (hours) Of the administered rivaroxaban dose, approximately two-thirds undergoes metabolic degradation, with half then being eliminated renally and the other half eliminated by the faecal route. The other third of the administered dose undergoes direct renal excretion as unchanged active substance in the urine, mainly via active renal secretion.1 Men and women (age, 18–65 years) with mild (Child–Pugh A) or moderate (Child–Pugh B) hepatic impairment received a single 10 mg dose of rivaroxaban after a 10-hour fast. For each patient, an age-, weight- and sex-matched healthy individual was enrolled.2 PK effects Individuals with mild hepatic impairment had similar rivaroxaban plasma concentrations to healthy volunteers; there was a slight increase in AUC, and Cmax was virtually unaffected. Individuals with moderate hepatic impairment had higher Cmax and a prolonged elimination phase. Moderate hepatic impairment reduced the total body clearance of rivaroxaban, resulting in increased AUC and Cmax compared with healthy volunteers. The tmax was delayed slightly in subjects with moderate hepatic impairment. The t½ was prolonged by approximately 2 hours in individuals with mild or moderate hepatic impairment compared with healthy volunteers. PD effects Individuals with mild hepatic impairment had similar baseline Factor Xa activity to healthy volunteers, whereas those with moderate hepatic impairment had lower baseline activity. Rivaroxaban inhibited Factor Xa activity and prolonged PT. Inhibition of Factor Xa activity associated with rivaroxaban was similar in healthy volunteers and those with mild hepatic impairment, and was increased in individuals with moderate hepatic impairment. Rivaroxaban is contraindicated in patients with significant hepatic disease associated with coagulopathy leading to a clinically relevant bleeding risk. To be used with caution in cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) if it is not associated with coagulopathy. No dose adjustment in patients with other hepatic diseases. References 1. Summary of Product Characteristics, 2008. www.Xarelto.com. 2. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635. 2.5 2.0 PT (x-fold relative change from baseline) 1.5 1.0 4 8 12 16 20 24 Data from Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635. Time (hours)
The Effects of Mild and Moderate Hepatic Impairment on the PK of Apixaban New Open-label, nonrandomized, single-dose study in subjects (ages 18-70 y) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), or healthy subjects (n = 16). Subjects received a single oral dose of apixaban 5 mg. Fraction t1/2 (h) Tmax (h) Unbound Cmax AUC(INF) CLT/F CLR Mean Median (%) (ng/mL) (ng/mL•h) (L/h) (L/h) (SD) (min, max) Mean (SD) Healthy 123 (26) 1054 (35) 4.7 (35) 0.6 (41) 14.8 (10.2) 2.5 (1,4) 7.1 (1.3) (n=16) Child-Pugh A 104 (29) 1083 (30) 4.6 (34) 0.9 (29) 14.7 (7.0) 3.3 (2,4) 6.8 (1.4) (n=8) Child-Pugh B 115 (25) 1152 (28) 4.3 (41) 0.6 (49) 17.1 (16.8) 3.0 (2,4) 7.9 (1.8) (n=8) Frost, 2009, Table 2, Table 4 Apixaban: The Effects of Mild and Moderate Hepatic Impairment on PK/PD AUC(INF) geometric means for the hepatically impaired groups were within 10% of the mean for the healthy group, and the Cmax within 15% of that for healthy subjects. T1/2, Tmax, and protein binding values were similar across all groups Baseline INR and aPTT values were higher in hepatic impaired versus healthy subjects Frost, 2009, c2 ¶2, c3, ¶1 Conclusions: Apixaban exposure was comparable between subjects with mild or moderate hepatic impairment and healthy subjects Unless otherwise specified, data are geometric means (GM) with percentage coefficients of variation (CV%). PK=Pharmacokinetics; AUC(INF)=Area under the concentration time curve to infinity Frost CE, et al. Clin Pharmacol Ther. 2009;85 (Suppl 1):S34;PI- 84. Frost C, Yu Z, Wang J, et al. Single-dose safety and pharmacokinetics of apixaban in subjects with mild or moderate hepatic impairment. Presented at: 110th Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics; March 18-21, 2009; National Harbor, MD. Poster PI-84. 47
NAO e Età Avanzata -Pochi negli studi -Età avanzata e incremento rischio di sanguinamento Dabigatran 110x2 per età > 80 e > 75(elevato rischio di sanguinamento) Rivaroxaban Non modifiche ma … Apixaban 2,5x2 per età > 80 con: peso< 60 o creatinina > 1,5
NOAC: i pazienti anziani Dabigatran1 Rivaroxaban2 Apixaban3 I pazienti tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di sanguinamento elevato. I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l'aumentato rischio di sanguinamento presente in questa popolazione. Nessun adattamento posologico Non è necessario alcun aggiustamento della dose, almeno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno). Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -Le interazioni farmacologiche
Dabigatran Anti Xa Inibitori e induttori glicoproteina P amiodarone, verapamil, chinidina, claritromicina Inibitori o induttori glicoproteina P CYP3A4 ketokonazolo, itraconazolo, ritonavir, rifampicina, enitoina, carbamazepina
Principali interferenze farmacologiche dei DOAC Dabigatran Cautela Non indicata riduzione del dosaggio Dosaggio ridotto Non raccomandati Controindicati Atorvastatina, Diclofenac, pantoprazolo, clopidogrel, digossina, amiodarone, chinidina, claritromicina Verapamil Dronedarone, carbamazepina, rifampicina, fenitoina, inibitori delle proteasi antiretrovirali Azoli, tracolimus, ciclosporina AntiXa Interferenti ma uso possibile Cautela (riducono l’effetto anticoagulante perché induttori di glicoproteina-P e citocromo 3A4) Uso possibile (aumentano l’effetto anticoagulante perché inibitoridi glicoproteina-P e citocromo 3A4) Uso possibile, ma attenazione specie in IRC e se rischio di sanguinamento Digossina, atorvastatina, midazolam Rifampicina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, ipericum Fluconazolo, eritromcina, claritromicina, amiodarone, verapamil Azoli, antiretrovirali
Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2 Considerare riduzione dose se altro giallo D
Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2 Considerare riduzione dose se altro giallo D
Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2 Considerare riduzione dose se altro giallo D
NAO di genere in FANV none of the trials ofNAC were powered to determine a sex difference in efficacy versus warfarin. women with AF had on average 30% higher concentrations of dabigatran for the same given dose. no differences in serum concentrations by sex for apixaban and rivaroxaban. New oral anticoagulants are a useful alternative to warfarin for the prevention of stroke and systemic thromboembolism in women with paroxysmal or permanent AF and prespecified risk factors (according to CHA2DS2-VASc) who do not have a prosthetic heart valve or hemodynamically significant valve disease, severe renal failure (creatinine clearance 15mL/min), lower weight (<50 kg), or advanced liver disease (impaired baseline clotting function) (Class I; Level of Evidence A). STROKE 2014