Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio», Università di Firenze Agenzia Obesiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella

BETA CELLULA

DIABETE MELLITO TIPO 1 Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule  del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti

Classificazione

Immunohistochemistry for leucocyte common antigen CD45+ showing insulitis in human islets of Langerhans. A threshold of 15 CD45+ cells is proposed to define insulitis in individual islets. (a) Islet in the pancreatic body region of a 12-year-old boy with type 1 diabetes of 1 year’s duration (case nPOD 6052), showing 249 CD45+ nucleated cells (brown) surrounding and infiltrating the islet (islet periphery outlined in red on the basis of a consecutive slide stained for islet hormones; single colour peroxidase staining). (b) Islet in the pancreatic tail region of a 66-year-old woman with type 1 diabetes of 20 years’ duration (case BCBB 3450), showing 49 CD45+ nucleated cells (red) surrounding and infiltrating the islet (insulin staining in green; two colour immunofluorescence staining).

Dal DMT2 al DMT1 attraverso double diabetes e LADA 100% DMT2 FUNZIONE β CELLULARE DOUBLE DIABETES LADA DMT1 0 100 % INSULINO- SENSIBILITA’

Caratteristiche del LADA Diagnosi in età adulta (>30 anni) Soggetti normopeso Esordio graduale e graduale comparsa di insulino-deficienza Presenza di autoanticorpi Basso c-peptide Non sempre presente familiarità per DM

Caratteristiche del MODY Diagnosi nell’infanzia/adolescenza Mutazioni monogeniche autosomiche dominanti Difetto primario della secrezione insulinica Assenza di autoanticorpi

Tipi di MODY GENE INTERESSATO DIFETTO MODY 1 HNF-4α SECREZIONE INSULINICA MODY 2 GLUCOKINASI MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1/β2 Mutazioni monogeniche autosomiche dominanti di fattori di trascrizione nucleare che determinano un’alterazione della secrezione insulinica

Epidemiologia IDF Atlas 2014

LA STORIA NATURALE

SUSCETTIBILITA’ GENETICA AGGREGAZIONE FAMILIARE Familiare con DM tipo 1 rischio (%) Gemello omozigote 35 Padre 6 Madre 2 Popolazione generale 0,4 CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

SUSCETTIBILITA’ GENETICA SISTEMA HLA -DR HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

SUSCETTIBILITA’ GENETICA L’AUMENTATO RISCHIO DI DM TIPO 1 PER HLA-DR3 E HLA-DR4 SEMBRA LEGATO A UN LINKAGE DISEQUILIBRIUM CON ALCUNI APLOTIPI DQ

SUSCETTIBILITA’ GENETICA APLOTIPO HLA-DQ-B1 Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo diverso dall’acido aspartico (57 non Asp) Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo di acido aspartico (57 Asp)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA APLOTIPO HLA-DQ-A (meno imp) Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 52 (52 Arg) della catena alfa del DQ Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 52 della catena alfa del DQ un residuo diverso dall’arginina (52 non Arg)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA GENI non HLA CROM 2: gruppo Kidd CROM 14: catena pesante Ig CROM 7: recettore per T linfociti CROM 11: insulina CROM 21: recettore IFN

FATTORI DIETETICI MIMETISMO MOLECOLARE ICA69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

FATTORI AMBIENTALI VIRUS Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998) COXACKIEVIRUS B Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997) VIRUS ROSOLIA

FATTORI AMBIENTALI VIRUS Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998) ENTEROVIRUS

POSSIBILI MECCANISMI VIRUS Distruzione diretta della beta cellula Mimetismo molecolare Protezione dei ceppi diabetogeni da parte di una precedente infezione di ceppi non diabetogeni Stimolazione delle celluleT regolatrici Stimolazione delle cellule T effettrici

FATTORI AMBIENTALI VIRUS Mimetismo molecolare ANTIGENE PANCREATICO ANTIGENE ESTRANEO insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo GAD proteina PC2 di Coxsackievirus 38K citomegalovirus 52K virus rosolia

SISTEMA IMMUNITARIO Insulina IL-1 GAD-65 IFN IA-2 TNF ZnT8 CD4-Th1 CD4-NK CD8 IL-1 IFN TNF Insulina GAD-65 IA-2 ZnT8

Patogenesi cellulo-mediata Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

The genetics of T1DM illuminates potential pathways to b cell failure and diabetes. A model of the events resulting in b cell failure, with a pre-diabetic b cell (upper left) subjected to various environmental stressors (including viruses) that activate IFN-a expression and MHC class I hyperexpression on the b cell surface (upper right). Induction of ER stress and b cell cytokine release (green) as well as dsRNA responses (in the case of viral attack) and downstream genetic events (activation of IFIH1 and loss of protective PTPN2) can lead to b cell apoptosis (bottom). MHC class I-hyperexpressing b cells that survive initial environmental insults (upper right) exhibit reduced insulin secretion (black granules), mediated by loss of Clec16a and Glis3 function, and are subject to immune attack by infiltrating T lymphocytes, which release high concentrations of cytokines (yellow), subsequently leading to activation of NF-kB signaling and significant b cell apoptosis (bottom) in the absence of protective HIP14 and TNFAIP3 function. Circulating autoantigens released following b cell apoptosis lead to autoantibody formation and further mobilization of the immune system against the remaining b cells

QUADRO CLINICO DEL DIABETE MELLITO TIPO 1 Soggetti Normopeso Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile Esordio acuto Perdita di peso notevole Poliuria, polidipsia, polifagia Disidratazione Chetoacidosi di grado variabile fino al coma C-peptide molto basso o indosabile