09/03/2011 La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina specialistica Catanzaro 9 marzo 2011 Cattedra di Nefrologia U.O. di Nefrologia–Dialisi-Trapianto A.O. Policlinico Mater Domini - Catanzaro Alfredo Caglioti

NEFROLOGO Medico di base Chirurgo vascolare Urologo Internista 09/03/2011 Chirurgo vascolare Urologo Internista Geriatra NEFROLOGO Per ottenere un risultato ottimale il nefrologo deve mantenere reciproci rapporti continui con il medico di base e con gli altri specialisti che vedono con maggiore frequenza i pazienti con IRC: Cardiologo Diabetologo Medico di base

PERCORSI DEL PAZIENTE NEFROPATICO 09/03/2011 PERCORSI DEL PAZIENTE NEFROPATICO RICOVERO EXTRA NEFRO MMG AMB NEFROLOGIA GENERALE PRONTO SOCCORSO AMB IPERTENSIONE AMB CALCOLOSI RICOVERO NEFROLOGIA FOLlOW UP BIOPSIATI AMBULATORIO PREDIALISI EMODIALISI DIALISI PERITONEALE TRAPIANTO

09/03/2011 L’appropriatezza L’appropriatezza è: “ la cosa giusta, al soggetto giusto, nel momento giusto, da parte dell’operatore giusto, nella struttura giusta ” Un intervento sanitario è appropriato quando a parità di resa clinica (efficacia) è in grado di ottimizzare l’impiego delle risorse (efficienza).

L’appropriatezza in Medicina (Accordo Collettivo Nazionale) 09/03/2011 L’appropriatezza in Medicina (Accordo Collettivo Nazionale) …. d. “ Operare secondo i principi di efficacia ed appropriatezza degli interventi in base ai quali le risorse devono essere indirizzate verso le prestazioni la cui efficacia è riconosciuta secondo le evidenze scientifiche e verso i soggetti che maggiormente ne possono trarre beneficio”. L’accordo collettivo nazionale introduce il concetto di appropriatezza delle cure e dell’uso delle risorse globalmente considerate.

L’appropriatezza nella prescrizione 09/03/2011 L’appropriatezza nella prescrizione Correttezza della diagnosi Indicazione terapeutica Dose Via di somministrazione Durata del trattamento Revisione periodica del trattamento Controindicazioni Interazioni L’accordo collettivo nazionale introduce il concetto di appropriatezza delle cure e dell’uso delle risorse globalmente considerate.

Assorbimento e biodisponibilità Volume di distribuzione Fattori da tenere in considerazione nella prescrizione nel paziente con IRC Assorbimento e biodisponibilità Volume di distribuzione Legame farmaco-proteico Biotrasformazione Eliminazione

Inquadramento iniziale dettagliato: 09/03/2011 Inquadramento iniziale dettagliato: Farmaci precedentemente/attualmente assunti allergie esame obiettivo parametri di funzionalità renale altri parametri di laboratorio Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103 Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

Valutare il grado di funzionalità renale: determinare lo stadio dell’IRC attraverso la formula MDRD calcolare la cl. creatinina per adeguare al filtrato la dose di farmaco N.B. – la maggior parte dei farmaci non richiede adattamento della posologia se GFR > 50 mL/min (tranne vancomicina, aminoglicosidi, digossina, procainamide) Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

!! Creatinina …ma …basta solo usare la Creatininemia? 09/03/2011 Creatinina …ma …basta solo usare la Creatininemia? 1 mg/dl 30 anni (140-30 anni) x 90 Kg 72 137 ml/min 40 Kg 52 ml/min !! Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia nelle donne moltiplicare x 0.85 La creatinina è indubbiamente il biomarcatore più adatto per programmi di rilevazione sistematica e screening della malattia renale cronica. Infatti la creatinina ha un basso costo , è effettuata virtualmente in tutti i laboratori e, come vedremo, può essere ben standardizzata. Tuttavia la creatinina non può essere utilizzata tal quale come misura del filtrato glomerulare. Per esempio , una creatininemia di 1 mg/dl ha ben diverso significato in un uomo di 30 anni con muscolatura alla schwarzenegger e in una donna della stessa età sottile come Audrey Hepburn. Utilizzando la classica formula di Cockroft, che richiede la conoscenza del peso corporeo e dell’età, il filtrato è 137 ml nell’uomo che vuole emulare Schwarzenegger e solo 52 ml nella donna sottile come Audrey Hepburn. Un altro problema di questa formula è che essa richiede la conoscenza non solo dell’età e del sesso ma anche del peso corporeo. In genere i laboratori che effettuano l’esame non conoscono il peso del paziente mentre possono facilmente ottenere l’età e il sesso dal codice fiscale del paziente. A fini pratici, a formula ideale è pertanto una formula basata solo sull’età, sesso e l’etnia. Questa formula è la formula MDRD. formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra)

Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65. 09/03/2011 Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65. Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.

Stadiazione della malattia renale cronica 09/03/2011 Stadiazione della malattia renale cronica Filtrato Glomerulare (ml/min) 150 120 90 60 30 15 stadio 1: FG nor. o ↑ danno renale (alb.-sedimento-imaging) stadio 2: IR lieve (FG 90-60 ml/min) +μAlb e/ o sedimento imaginig stadio 3: IR moderata (FG 60-30 ml/min) stadio 4: IR severa (FG 30-15 ml/min) stadio 5: fase terminale (FG <15 ml/min) I 5 stadi della malattia renale cronica basati sul calcolo del filtrato effettuato con una delle due formule MDRD sono presentati in questa diapositiva. Per lo stadio 1 e 2 è indispensabile che oltre alla misura del filtrato siano disponibili informazione desunte dall’esame delle urine o da test di imaging del rene. Si parla di primo stadio quando il filtrato è superiore a 90 ml/min ma quando è presente microalbuminuruia i proteinuria o alterazioni al sedimento o agli esami di imaging renale. Queste alterazioni sono anche indispensabili per diagnosticare la malattia al secondo stadio, ove il filtrato è compreso tra 60 e 90 ml/min.Per la diagnosi di malattia renale allo stadio 3 , indipendentemente da altre alterazioni concomitanti, è sufficiente trovare un filtrato tra 60 e 30 ml/min per fare la stadiazione. Allo stadio 4 e allo stadio 5 il filtrato si colloca infine tra 30 e 15 e <15 ml/min rispettivamente. tempo

Piano d’azione per rallentare la progressione dell’IRC 09/03/2011 Piano d’azione per rallentare la progressione dell’IRC Filtrato Glomerulare (ml/min) 150 120 90 60 30 15 tempo stadio 1:diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ progressione stadio 2 : terapia- stima velocità di progressione stadio 3: valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc) stadio 4: preparazione alla dialisi/trapianto stadio 5:sostituzione funzione renale Stadiare è importante non solo a scopo diagnostico ma soprattutto per guidare appropriate strategie di prevenzione secondaria e terziaria. Gli interventi da effettuare nei vari stadi sono indicati nella diapositiva.

Principali cause di insufficienza renale cronica 09/03/2011 Principali cause di insufficienza renale cronica Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65. Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.

Ricontrollare la lista di farmaci in terapia: assicurarsi che tutti abbiano specifiche indicazioni valutare le possibili interazioni/effetti avversi rivalutare la frazione di farmaco eliminata dal rene come immodificata/metaboliti attivi escreti dal rene N.B. – le terapie andrebbero rivisitate per assicurarsi che i dosaggi siano sempre adeguati alla funzione renale del momento. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007;30:17–20 09/03/2011 Faull R et al, Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007;30:17–20 Questa tabella va a richiamare il 4° punto della flow chart precedente. Faull R et al, Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007;30:17–20

Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing 09/03/2011 Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing in Chronic Kidney Disease - Blood Purif 2011;31:138–145 Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing in Chronic Kidney Disease - Blood Purif 2011;31:138–145

Scegliere il farmaco con la minore nefrotossicità: Se non si può evitare l’uso di un farmaco nefrotossico, lo stretto monitoraggio della funzione renale e degli effetti del farmaco diventa indispensabile. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

09/03/2011 Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103 Hassan Y et al, - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

Solitamente la stessa del paziente avente normale funzione renale; Dose di carico: Solitamente la stessa del paziente avente normale funzione renale; Regime di mantenimento: Se necessario, in funzione della clearance della creatinina ridurre il dosaggio; prolungare l’intervallo fra le dosi; Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

Monitorare i livelli del farmaco: Indispensabile per determinati farmaci (es. aminoglicosidi, digossina) La dose somministrata di determinati farmaci dovrebbe essere adeguata in base alla risposta farmacodinamica. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:1095-103

09/03/2011 A continuazione del discorso sul monitoraggio dei farmaci nel pz con IRC (ultimo punto della flow-chart della precedente slide). Non tanto da leggere, quanto per capire che i farmaci da tener d’occhio non sono proprio pochini! NOME, QUANDO FARE IL DOSAGGIO, RANGE TERAPEUTICO, QUANTO SPESSO DETERMINARE LA CONCENTRAZIONE Olyaei, Steffl: Blood Purif 2011;31:138–145

A) CONTROLLO IPERTENSIONE B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico) 09/03/2011 VALUTAZIONE E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico) C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ In una fase successiva di iniziale insufficienza renale è fondamentale i fattori di rischio che possono favorire la progressione dell’IRC e trattarli adeguatamente per rallentare il più possibile la progressione stessa.

09/03/2011 Laddove si parlasse di CKD-MBD, questa semplice figura servirebbe giusto a presentare i 4 attori dell’osteopatia uremica: PTH, Ca, PO4, calcitriolo

Conventional treatment for SHPT Dietary phosphate restriction Oral phosphate-binding agents Calcium supplementation Active Vitamin D sterols Calcimimetics Parathyroidectomy

Iperfosforemia in corso di uremia: le possibili opzioni dei chelanti A base di METALLI - Alluminio - Magnesio - Lantano - Ferro 3+ A base di CALCIO - Calcio carbonato - Calcio acetato Privi di Calcio e Alluminio - Sevelamer - Lantano - Ferro 3+ DB 2006

Calcium carbonate Sevelamer/Lantano Calcium Acetate Efficacia ++ Ipercalcemia 15%-25% Calcium carbonate Sevelamer/Lantano Calcium Acetate Foznol Renagel Efficacia + Ipercalcemia 23%-92% Efficacia ~CaCO3 Ipercalcemia 2%-5% Aluminium Hydroxide Efficacia +++ Ipercalcemia 0-10% Assorbimento 0,02% Osteomalacia Anemia Encefalopatia

Livelli plasmatici di iPTH e sopravvivenza ad eventi CV 09/03/2011 Livelli plasmatici di iPTH e sopravvivenza ad eventi CV 1,0 iPTH 114–476 pg/ml [iPTH 12–50 pmoli/l] 0,9 iPTH < 114 pg/ml [iPTH < 12 pmoli/l] 0,8 Sopravvivenza CV cumulativa iPTH > 476 pg/ml [iPTH > 50 pmoli/l] 0,7 n = 143 P = 0,02 (> 476 verso 114–476 pg/ml) [> 50 verso 12–50 pmoli/l] 0,6 La presente diapositiva rappresenta le curve di Kaplan–Meier per la sopravvivenza ad eventi cardiovascolari riferita allo studio di Marco et al. descritto nella diapositiva precedente. Gli eventi cardiovascolari con esito fatale valutati comprendevano: infarto del miocardio; evento cerebrovascolare; patologia vascolare di origine ischemica e morte improvvisa. In circa il 90% dei pazienti che al basale avevano livelli intermedi di iPTH (114–476 pg/ml [12–50 pmoli/l]) non è stato riscontrato decesso per cause cardiovascolari nell’arco di 6 anni di follow-up, mentre tale percentuale si riduceva al 60% nei soggetti con livelli elevati di iPTH al basale (> 476 pg/ml [> 50 pmoli/l], P = 0,02). La sopravvivenza era ridotta anche in coloro che avevano dei valori bassi di iPTH (< 114 pg/ml [< 12 pmoli/l]), sebbene in maniera non statisticamente significativa. Dopo aver operato gli aggiustamenti per le condizioni di comorbilità e per i parametri biochimici, è stata rilevata una differenza significativa nel rischio di morte per evento cardiovascolare tra i pazienti con iPTH > 50 pmoli/l rispetto a quelli con iPTH compreso tra 12–50 pmoli/l (P = 0,02). Secondo quanto ottenuto dall’analisi multivariata, livelli elevati di iPTH determinavano un incremento di quasi 4 volte del rischio relativo di morte per evento cardiovascolare (PTH > 476 pg/ml [> 50 pmoli/l] verso 114–476 pg/ml [12–50 pmoli/l], RR = 3,9, 95% IC 1,2–12,9). Gli autori hanno notato una differenza tra i livelli di minerali dei pazienti Europei con ESRD e quelli Statunitensi: i dati ottenuti dal Case Mix Adequacy Study (CMAS), incluso nel United States Renal Data System (USRDS), indicano che il 30% dei soggetti ha dei valori di fosfatemia di almeno 7 mg/dl (> 2,24 mmoli/l) e che il 10% ha una fosfatemia pari a 9 mg/dl (2,8 mmoli/l),2 mentre in questo studio condotto in Europa le percentuali riferite allo stesso tipo di soggetti erano pari a 18% e 2%. Gli autori hanno quindi dedotto che l’omogeneità di questa popolazione, rispetto a quella Statunitense, potrebbe far ricadere un maggior peso su altre variabili per la prognosi dei pazienti. 1. Marco MP et al. Kidney Int 2003;63(Suppl 85):S111–4 2. Block GA et al. Am J Kidney Dis 1998;31:607–17 0,0 1 2 3 4 5 6 Tempo (anni) Riprodotto per concessione da Marco MP et al. Kidney Int 2003;63(Suppl 85):S111–4 Studio prospettico della durata di 6 anni

Minimum dose of Vit. D Calcitriolo e.v. 0.5 g TIW Alfacalcidolo e.v. 1 g TIW Paracalcitolo e.v. 2 g TIW Calcitriolo os 0.25 g TIW Alfacalcidolo os 0.25 g TIW

Mean (SE) Change from Baseline (%) 09/03/2011 iPTH Ca P Ca x P 20 10 2% 1% 4% 5% -10 5% Mean (SE) Change from Baseline (%) 7% 12% - 20 - 30 CALCIOMIMETICO - 40 46% - 50 - 60 Conventional Care n = 184 Cinacalcet n = 368

Mean (SE) iPTH over time 09/03/2011 Mean (SE) iPTH over time Conventional Care Cinacalcet 600 500 Mean (SE) iPTH ( pg / ml ) 400 300 ----- = KDOQUI target The OPTIMAL STUDI 200 B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Conventional Care n = 184 n = 146 Cinacalcet n = 368 n = 285

Mean Ca x P over time ----- = KDOQUI target Cinacalcet Conventional Care Cinacalcet 55 Mean (SE) Ca x P (mg 2/ dl 2 ) 50 ----- = KDOQUI target 45 B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Conventional Care n = 182 n = 148 Cinacalcet n = 360 n = 282

09/03/2011

TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO 09/03/2011 TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE  mantenere PA <130/80 mmHg  ACE inibitori e/o inibitori AT1 B) CONTROLLO GLICEMICO HbA1c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ Nel diabetico il fattore di rischio più importante è lo scarso controllo glicemico quantizzabile con il dosaggio periodico dell’emoglobina glicosilata. La microalbuminuria è il primo segno di comparsa della nefropatia diabetica e quindi va controllata nel tempo.

TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO 09/03/2011 TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE  mantenere PA <130/80 mmHg  ACE inibitori e/o inibitori AT1 B) CONTROLLO GLICEMICO HbA1c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ Nel diabetico il fattore di rischio più importante è lo scarso controllo glicemico quantizzabile con il dosaggio periodico dell’emoglobina glicosilata. La microalbuminuria è il primo segno di comparsa della nefropatia diabetica e quindi va controllata nel tempo.

EFFETTI dell’IPERGLICEMIA sulla PROGRESSIONE dell’INSUFFICIENZA RENALE 09/03/2011 EFFETTI dell’IPERGLICEMIA sulla PROGRESSIONE dell’INSUFFICIENZA RENALE Iperglicemia Normoglicemia TGF- mRNA Produzione Collagene (tipo IV,V) Cellule mesangiali GLOMERULO- SCLEROSI Ipertensione Meccanismi fisiopatologici di sviluppo e progressione della nefropatia diabetica indotti dall’iperglicemia e dall’ipertensione. Restrizione Proteica Antipertensivi Anticorpi anti-TGF- Restrizione Proteica Antipertensivi

Ricerca Microalbuminuria POSITIVA? SI Presenti fattori confondenti? NO FATTORI CONFONDENTI: sforzo fisico intenso ortostasi prolungata stati febbrili ipertensione arteriosa pronunciata scompenso cardiaco infezioni delle vie urinarie Ripetere entro 1 anno

Ricerca Microalbuminuria POSITIVA? SI Presenti fattori confondenti? NO SI NO Trattare e/o attendere finchè non risolti. Ripetere il test. POSITIVO? SI Ripetere il test altre due volte nell’arco di 3-6 mesi NO Ripetere entro 1 anno NO 2 tests su 3 positivi? SI AVVIARE TRATTAMENTO Diabetes Care (2004)

09/03/2011 Metformina aumenta la sensibilità periferica all’insulina Sulfailuree stimolano la produzione di insulina da parte del pancreas, l’ acarbosio inibisce l’alfa-glucosidasi intestinale Meglitinidi agiscono come le sulfaniluree sul pancreas, I Glitazonici aumentano la sensibilità periferica all’insulina legandosi al piper-gamma

Arruolati 599 pz Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropaty 301 pz + Aliskiren 300 mg /die + Aliskiren 150 mg /die Losartan 300 mg/die Arruolati 599 pz Losartan 300 mg/die Losartan 300 mg/die + Placebo Run - in 298 pz -12 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008

Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropaty 10 Placebo Geometric Mean Change in Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio (%) -10 Aliskiren -20 -30 -2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008

Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropaty 10 Placebo Geometric Mean Change in Urinary Albumin Excretion Rate (%) -10 Aliskiren -20 -30 -2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week H. H. Parving et Al. N .Engl J Med 358; 23. 2008

TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO 09/03/2011 TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE  mantenere PA <130/80 mmHg  ACE inibitori e/o inibitori AT1 B) CONTROLLO GLICEMICO HbA1c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ Nel diabetico il fattore di rischio più importante è lo scarso controllo glicemico quantizzabile con il dosaggio periodico dell’emoglobina glicosilata. La microalbuminuria è il primo segno di comparsa della nefropatia diabetica e quindi va controllata nel tempo.

STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE Insuff. Ventricolare sx 09/03/2011 STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE Insuff. Renale cronica terminale Stadio finale Scompenso cardiaco Eventi malattia cardiovascolare (MCV) Insuff. Renale Cronica (FG) Progressione MC Insuff. Ventricolare sx Albuminuria Proteinuria Inizio Più volte è stato sottolineato che la malattia cardiovascolare è molto simile a quella renale cronica nei vari stadi evolutivi. Anziano, obesità Diabete Mellito, Press. Arter. Anziano, obesità Diabete Mellito, Press. Arter. “A rischio” Malattia Renale Cronica Malattia Cardiovascolare Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000

Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene 09/03/2011 Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renale avanzata Rischio Relativo 4 3 2 1 3.4 D’altra parte Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene. Infatti classificando la malattia renali per stadi di gravità crescente, notiamo che, indipendentemente da altri fattori di rischio, in parallelo cresce il rischio di morte per eventi cardiovascolari e che questo rischio nei pazienti con insufficienza renale avanzata è 3.4 volte più elevato rispetto a quello degli individui senza insufficienza renale, un aumento del rischio del 340%! 2.8 2 1.4

CKD Patients In Large Health Plan Why Do CKD Patients Need Special Care? CKD “Death Before Dialysis” is Prominent 09/03/2011 Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early death before dialysis CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal Replacement Therapy Lost to Follow Up 100 % Stable CKD Stable CKD Dialysis CKD Patients In Large Health Plan The risk of death rises as CKD progresses. Death Death 0 % 55 Stage 2 Stage 3 Stage 4 55

Emoglobina e GFR Astor BC et al, Arch Intern Med 162:1401-1408, 2002

Differentiation and morphologic maturation of erythroid cells Erytroid Burst Forming Unit (BFUe) Erytroid Colony Forming Unit (CFUe) Normoblasts Red Cell Reticulocyte Pluripotent Stem cell Proerythroblast Hemoglobin mRNA Accumulation Neutrophils Monocytes Megakaryocytes Lymphocytes Erythropoietin Responsivenes Globin mRNA Accumulation 21 giorni 3-4 giorni 1-2 giorni

Gravi eventi cardiovascolari 09/03/2011 Gravi eventi cardiovascolari Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.

Conclusioni “… le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche, tenuto conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente secondo criteri di equità …” Codice di Deontologia Medica, Cap. IV, Art. 13

GRAZIE PER L’ATTENZIONE 09/03/2011 GRAZIE PER L’ATTENZIONE 64

Cos‘è un Biosimilare o Follow-on Biologic? 09/03/2011 Cos‘è un Biosimilare o Follow-on Biologic? Un farmaco biosimilare è il successore di un farmaco biologico che non ha più una copertura brevettuale È prodotto secondo la tecnologia del DNA ricombinante (inclusione di un gene in una cellula ospite al fine di produrre una determinata proteina) È confrontabile con il farmaco biologico di riferimento o farmaco generatore in termini di qualità, sicurezza ed efficacia I biosimilari possono essere commercializzati a partire dalla data di scadenza del brevetto dei farmaci biotecnologici. Il farmaco biosimilare si ottiene da un processo produttivo bioteconologico che presenta nelle varie fasi un certo grado di variabilità tale per cui non è una copia esatta del prodotto originale, bensì una sua riproduzione, la cui qualità dipende da vari fattori. La difficoltà nel mimare un farmaco biotech è legata alla complessità strutturale dello stesso (che vedremo successivamente) e al processo produttivo. Non un semplice generico per la sua complessità: dimensione, struttura molecolare e produzione Il termine Biosimilare è un termine regolatorio deciso da EMA che descrive un farmaco biologico approvato attraverso un processo predeterminato in grado di dimostrare la confrontabilità. 65

Biosimilari e generici: quale è la differenza? 09/03/2011 Generici Biosimilari Massa Molecolare Approx. fino a 5 kDa Tra 5kDa e 500 kDa Linee cellulari geneticamente modificate Processo di fermentazione complesso, purificazione, procedure analitiche complesse Sintesi Chimica Fermentazione microbiologica semplice Standard analitici Produzione Studi in vitro e in vivo Studi di tossicità Studi di tollerabilità locale Non-clinica n/a L’unica similitudine tra farmaci generici e biosimilari è che entrambi possono essere commercializzati a partire dalla data di scadenza del brevetto dei farmaci originatori. Questo elemento è l’unico che accomuna il generico con il biosimilare, per il resto sono completamente differenti. Studi di Bioequivalenza per assorbimento ed eliminazione Studi di Fase III Studi di Fase IIIb / IV Studi di sorveglianza post-marketing a lungo termine nei registri Piano di Gestione del Richio (Risk management plan) Clinica Studi di Bioequivalenza relativi all’assorbimento

Lo sviluppo di un Biosimilare è più simile a quello di un originatore che non a quello di un generico 09/03/2011 Generics* Biosimilars* Originators* US$ 2 – 3m US$ 100 - 150m US$ 800m Development Investment 2 – 3 yrs 7 – 8 yrs 8 – 10 yrs Time to market Lo sviluppo di un farmaco Biosimilare è più simile allo sviluppo del farmaco originatore che non al generico Questo per quanto riguarda sia gli investimenti economici, che il tempo necessario allo sviluppo ed infine l’esperienza clinica pre-registrativa (numero di pazienti arruolati negli studi clinici) 20 – 50 pts ~ 500 pts 800 – 1000 pts # of patients for approval *Industry average 67

per quanto concerne i farmaci Biosimilari 09/03/2011 L’EMA ha sviluppato un attento processo regolatorio per la registrazione dei farmaci Biosimilari L’Europa possiede una solida struttura regolatoria e dettagliate Linee Guida per quanto concerne i farmaci Biosimilari 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Legal progress Pharma Review Directive 2003/63/EC “ Annex I ” published: recognition of ‘ biosimilars ’ Directive 2004/27/EC as amended published Directive 2004/27/EC takes effect Regulatory EMEA workshop First biosimilar approved s revised comparability guidelines s biosimilar quality issues and non - clinical and clinical issues draft guidelines published releases concept papers s product specific draft guidelines released for hGH, insulin, EPO and G CSF. L’Europa possiede una solida struttura regolatoria e dettagliate Linee Guida per quanto concerne i farmaci BIosimilari. L‘iter autorizzativo è molto più complesso di quello di un farmaco generico o di quello che il produttore dell‘originatore deve seguire a seguito di una modifica del processo di produzione; l‘iter autorizzativo di una farmaco biosimilare è molto più simile a quello necessario per l‘immssione in commercio di un farmaco innovativo. Tra le direttive emanate dall’EMEA per la valutazione e approvazione dei farmaci biosimilari ricordiamo: Le linea guida sulla qualità, in vigore dal Giugno 2006, che descrive le richieste rispetto al processo produttivo, i metodi analitici per verificare la comparabilità con l‘originatore, la scelta dell‘originatore e la caratterizzazione fisico-chimica del farmaco biosimilare. Le linea guida sullo sviluppo non-clinico e clinico, in vigore dal Giugno 2006, che descrive le richieste rispetto alle caratteristiche farmaco-tossicologiche (studi non-clinici) e farmacocinetiche, farmacodinamiche, di efficacia e sicurezza (studi clinici). Le linea guida sull‘immunogenicità, in vigore dal 2007, in cui vengono descritti i punti che le aziende devono verificare, i fattori che posono influenzare l‘immunogenicità e le potenziali conseguenze. Queste linee guida descrivono inoltre il disegno e l‘interpretazione dei saggi da utilizzare per valutare il potenziale immunogenetico di un farmaco biosimilare, il suo confronto con altri prodotti e infine l‘implementazione di un adeguato „piano di gestione del rischio“. In aggiunta a queste, sono state istituite delle linee guida prodotto-specifiche per somatotropina, G-CSF, insulina umana, interferone-alfa, LMWHs ed Eritropoetina per cui. Tra l’altro, le linee guida specifiche per l’eritropoetina sono più stringenti di quelle istituite per le altre proteine ricombinati.

INJ-9: equivalenza terapeutica di Binocrit® ed Eprex® dimostrata 09/03/2011 INJ-9: equivalenza terapeutica di Binocrit® ed Eprex® dimostrata I livelli medi di Hb erano stabili durante il periodo di trattamento in entrambi i gruppi. Il range del valore di Hb era 11.6–11.9 g/dl nel gruppo Binocrit e 11.7–12.1 g/dl nel gruppo Eprex Time course of Hb levels (mean ± SD) (PP population) 14 12 10 8 6 4 2 Binocrit® (n=207) Eprex® (n=118) Hb (g/dL) Obiettivo primario dello studio era quello di verificare l’equivalenza terapeutica di Binocrit ed Eprex in termini di valori assoluti di Hb. Il questo grafico si vede come i livelli di Hb rimangono stabili durante tutto il periodo di trattamento in entrambi i gruppi e con valori assoluti statisticamente non distinguibili. In particolare i valori di Hb per il gruppo Binocrit variano tra 11.6–11.9 g/dl e 11.7–12.1 g/dl nel gruppo Eprex. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Baseline Main study period – duration (weeks) Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380–90

BIOSIMILARI IN COMMERCIO IN ITALIA AL 31-05-2009

PRONTUARIO TERAPEUTICO REGIONALE INDICAZIONE AI BIOSIMILARI “Considerato che il potenziale immunogenico dei prodotti biosimilari di tutti i farmaci biotecnologici di nuova immissione in commercio, non è identico tra prodotto originatore e il prodotto biosimilare, si raccomanda che: Sia esclusiva responsabilità del medico la scelta del farmaco biologico da utilizzare (originatore e biosimilare), così come lo switching per i pazienti già in trattamento con uno specifico biologico verso un biosimilare; Sia garantita la tracciabilità post-marketing evitando la sostituibilità automatica della prescrizione ai fini della farmaco-vigilanza; Sia sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore, il monitoraggio intensivo sia per quanto riguarda l’efficacia clinica che la sicurezza per pazienti di nuova diagnosi che siano drug-naive, trattati con i biosimilari.”

PRONTUARIO OSPEDALE–TERRITORIO (PHT) Principio attivo Denominazione Confezione Prezzo attuale Prezzo dal 3/11 Epoetina alfa EPREX 6.000 UI/0.6 mL 52,80 € 42,96 € Epoetina beta NEORECORMO N 4.000 UI/0.3 mL 32,10 € 26,80 € Darboepoetina alfa ARANESP 40 mcg/0.4 mL 78,80 € 67,20 € MPEG-epoetina beta MIRCERA 200 mcg/0.3 mL 372,00 € 338,00 € ABSEAMED 21,60 € BINOCRIT 22,80 € Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi sopra indicati.