Caratterizzazione assiomatica di un indice di rilevanza Pavia, 15 Aprile 2014 Almo Collegio Borromeo Caratterizzazione assiomatica di un indice di rilevanza Giulia Cesari Politecnico di Milano Université Paris Dauphine giulia.cesari@polimi.it

rapporto di espressione del gene 5 nell’array 4 … rapporto di espressione del gene 5 nell’array 4

Scendono in campo i geni … I giocatori sono proprio i geni Ma chi fornisce la regola decisionale nel contesto dei geni? Possibile risposta: costruiamo una regola decisionale sulla base dei dati di espressione genica Definiamo un criterio per stabilire quali geni si comportano in maniera “anormale” su ciascun array. 3.586 gene3 2.453 gene2 1.121 gene1 array1 1 gene3 gene2 gene1 array1

Regola decisionale Un gruppo di geni è “vincente” in un singolo esperimento se tutti i geni che si comportano in maniera anormale nell’ esperimento sono contenuti in quel gruppo. 1 gene3 gene2 gene1 array1 Esempio: Il gruppo {gene2, gene3} e il gruppo {gene1, gene2, gene3} sono entrambi vincenti.

Il gruppo {gene2, gene3} è vincente due volte su tre; … Array1 Array2 Array3 gene3 gene2 gene1 1 array1 array2 array3 Il gruppo {gene2, gene3} è vincente due volte su tre; Il gruppo {gene1, gene2} è vincente una volta su tre Così via per tutti i possibili gruppi…

Esempio: g1 1 g2 1 1 g3 1 1 Shg1=1/6 Shg2=1/3 Shg3=1/2 A questa matrice corrisponde il microarray game <{g1,g2,g3},v> tale che v()=v({g1})=v({g2})=0 v({g1,g3})=v({g1,g2})=v({g3})=1/3 v({g2,g3})=2/3 v({g1,g2,g3})=1. Array1 Array2 Array3 g1 1 g2 1 1 g3 1 1 Il valore Shapley è: Shg1=1/6 Shg2=1/3 Shg3=1/2

Il valore Shapley come indice di rilevanza di geni Perché possiamo usare il valore Shapley In questo contesto? Approccio assiomatico: giustifichiamo l’uso del valore Shapley attraverso alcune proprietà che esso soddisfa Proprietà con interpretazione biologica

Gene regulatory pathway (GRP) Un insieme di geni in una cellula che interagiscono tra loro, regolando il livello di espressione dei geni all’interno dell’insieme stesso. Il meccanismo di regolazione dell’espressione genica in molti pathway è tutt’ora lungi dall’essere compreso a pieno. Una delle maggiori difficoltà nella comprensione dei meccanismi che governano tali pathway è l’alto numero di geni coinvolti in un’analisi con i microarray. Ricostruire pathway da dati di espressione genica è un passo cruciale nella comprensione della funzione di geni nell’insorgere di una malattia genetica.

Partnership di geni 1 g3 g2 g1 a3 a2 a1 Esempio Un gruppo di geni S tale che non esiste un sottoinsieme proprio () di S in grado di contribuire al cambiamento del valore del gruppo esterno ad S. 1 g3 g2 g1 a3 a2 a1 Esempio Questi due insieme sono partnership di geni nel gioco di microarray corrispondente

Partnership di geni Il concetto di partnership in TU-games è stato introdotto in Kalai e Samet (1988) in un contesto che non coinvolge geni per caratterizzare quelle coalizioni che si comportano come un individuo (tutte le sottocoalizioni non hanno alcun potere). Motivazioni nell’adottare la definizione di partnership di geni come una buona rappresentazione di un GRP: Non richiede informazioni a priori sui meccanismi di regolazione tra geni Richiede che non esista un sottogruppo proprio di geni he interagisca con un gene o con un gruppo di geni esterni per provocare l’insorgenza della malattia.

Assiomi per il valore Shapley sui microarray games Proprietà 1: Gene Nullo (NG) un indice di rilevanza deve attribuire rilevanza nulla ai geni che non sono mai anormalmente espressi nelle cellule malate. Proprietà 2: Equal Splitting (ES) tutti gli esperimenti devono essere considerati ugualmente affidabili e quindi avere lo stesso peso nel calcolo del potere dei geni. 1 a1 a2 g3 g2 g1 1 2 3 ’1 ’2 ’3 + = (1+’1)/2 (2+ ’2)/2 (3+ ’3)/2

i ≥ k For each i1,2 k3,4,5 1 g3 g2 g1 s2 s1 g5 g4 Esempio Proprietà 3: Monotonia delle Partnership (PM) Se si hanno due partnerships di geni S e T, con |T||S| e che siano disgiunte (ST=), equivalenti v(S)=v(T) ed esaustive (v(ST)=v(N)) i geni nella partnership meno numerosa S devono ricevere più rilevanza di quelli in T. i ≥ k For each i1,2 k3,4,5 1 g3 g2 g1 s2 s1 g5 g4 1 2 3 4 5 Esempio

Proprietà 4: Razionalità di partnership (PR) Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non inferiore a v(S) Proprietà 5: Fattibilità di partnership (PF) Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non superiore a v(N) Teorema (Moretti, Patrone, Bonassi (2007)): Il valore Shapley è l’unico indice che soddisfa le proprietà NP, ES, PM, PR, PF sulla classe dei giochi di microarray. Rilevanza

Esercizio: sample1 sample2 sample3 sample4 gene1 1 gene2 gene3 gene4 gene5 gene6 gene7 gene8 gene9 gene10 Calcolare il valore Shapley del gioco di microarray associato a questa tabella. La coalizione {gene2, gene3, gene 4} è una partnership? La coalizione {gene2, gene 8} è una partnership?

Identification of low intratumoral gene expression heterogeneity in neuroblastic tumors by genome‐wide expression analysis and game theory Hierarchical clustering dendrograms of 84 genes identified by SAM (A) and 50 genes identified by GT (B) in 10 stroma‐poor neuroblastic tumors (NTs‐SP) and 9 stroma‐rich neuroblastic tumors (NTs‐SR) are shown. Each color patch of the heat map represents the expression level of genes (row) in that tumor sample (column), with a continuum of expression levels from bright green (lowest) to bright red (highest). Dashed vertical bar indicates NT‐SR gene signature; dotted bar, NT‐SP gene signature; horizontal color bar, gene expression level. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Cancer Volume 113, Issue 6, pages 1412-1422, 31 JUL 2008 DOI: 10.1002/cncr.23720 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.23720/full#fig1

Teoria dei giochi & network 18

Network di comunicazione Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibili Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di interazione tra i giocatori Come possiamo rappresentare questa restrizione delle coalizioni di giocatori? attraverso un network

Situazione di comunicazione ( communication situation ) E’ una terna (N,v,Γ): (N,v) è un gioco di coalizione: rappresenta le possibilità “economiche” delle coalizioni Γ=(N,E) è un network di comunicazione: rappresenta le restrizioni di comunicazione tra i giocatori

Dato il gioco a priori v: come incorporare l’informazione sulla restrizione di comunicazione tra i giocatori? 21

Situazione di comunicazione (Myerson 1977) Il gioco ristretto al grafo (N,vΓ) è definito da per ogni S2N\{}. Ricordiamo che: è l’insieme delle componenti connesse in 22

Gioco ristretto al grafo Gioco a priori Gioco ristretto al grafo 23

Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: 2 1 3 Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.

Soluzioni per le situazioni di comunicazione Myerson (1977) è stato il primo a studiare soluzioni per le situazioni di comunicazione. Una soluzione Ψ è una mappa definita per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) a valori in ℝN. Proprietà 1 Component Efficiency (CE) Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e C  CΓs vale che: iC Ψi(N,v,L) = v(C). La proprietà 1 è una condizione di “efficienza” che si suppone valida solo per le coalizioni I cui giocatori sono in grado di comunicare tra loro e non sono connessi ad altri giocatori. (componenti connesse massimali)

Soluzioni per le situazioni di comunicazione (2) Proprietà 2 Fairness (F) Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e per ogni {i,j}  E vale che Ψi(N,v,Γ) −Ψi(N,v,Γ\{{i, j}}) = Ψj(N,v,Γ)− Ψj(N,v,Γ\{{i, j }}). La proprietà 2 dice che due giocatori dovrebbero ottenere lo stesso guadagno (o perdita), quando si aggiunge (o si elimina) un link diretto tra di loro.

Il valore Myerson Teorema (Myerson (1977)) Esiste un’unica soluzione (N,v,Γ) che soddisfi CE e F sulla classe delle situazioni di comunicazione. Inoltre, (N,v,Γ)= (vΓ) dove (vΓ) è il valore Shapley del gioco ristretto al grafo vΓ.

Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: 2 1 3 Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni. (v)=(1/2,0,1/2) e (N,v,Γ)= (vL)=(1/3,1/3,1/3).

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Tornando ai geni… Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibili Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di interazione tra i giocatori Qual è il significato di imporre una restrizione sulle possibilità di interazione tra geni? Quali informazioni ci fornisce un network di geni al fine di individuare geni rilevanti all’interno di un contesto biologico?

… network biologici I meccanismi di interazione tra geni, RNA e proteine sono molto complessi e oggetto di grande interesse nel campo della ricerca biomedica e epidemiologica. Tali meccanismi sono descritti da reti di regolazione genica: gene regulatory network o gene regulatory pathway. La ricostruzione dei meccanismi di regolazione a livello cellulare sulla base dei dati di espressione genica è fondamentale per la comprensione delle funzioni di geni nella determinazione di una certa condizione biologica di interesse, come l’insorgere di una malattia genetica. L’interpretazione dell’interazione tra geni all’interno di network biologici rende dunque necessaria l’individuazione di misure dell’importanza di geni all’interno di tali network.

Rilevanza di geni in un network biolgico

Centralità in un network Cosa si intende con centralità in un network? Quali sono possibili misure di centralità di geni in un network biologico?

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Non solo Myerson… Esistono in letteratura altre soluzioni per le situazioni di comunicazione (vedi [1],[2],[3]) Tra queste citiamo il position value (Meesen, 1988 ; Borm et al. 1992)

Non solo Myerson…

Esempio Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni. Il network di comunicazione è: 2 1 3 Allora, vL(1,2,3)=1, e vL (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni. (v)=(1/2,0,1/2), (N,v,Γ)= (vL)=(1/3,1/3,1/3) e il position value è π(v)=(1/4,1/2,1/4)

Buona Pasqua!