Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” AGGIORNAMENTI IN GINECOLOGIA E CONTROLLO FERTILITA’ Hilton Sorrento Palace - Sorrento 27 ottobre 2006 FALSI MITI E CREDENZE SULLA PILLOLA LUISA CASADEI Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”

Falsi miti e credenze nella contraccezione orale Provoca il cancro (mammario, epatico, cervicale) Provoca infertilità (ritardo nel concepimento) /sterilità Provoca amenorrea dopo la sospensione Provoca malformazioni congenite nella prole futura Va sospesa periodicamente Va sospesa dopo i 35 anni Ha effetti negativi sulla crescita staturale e la massa ossea delle adolescenti Provoca aumento di peso Provoca riduzione della libido

Obstet. Gynecal. North Am. “Update in Contraception” – December 2000 OVER THE PAST 30 YEARS, A TREMENDOUS DATABASE HAS BEEN GENERATED CONCERNING THE HEALTH EFFECTS OF ORAL CONTRACEPTIVES Obstet. Gynecal. North Am. “Update in Contraception” – December 2000

MOLTE DONNE POCHE DONNE HANNO DUBBI SULLA SICUREZZA DEGLI ORMONI CONTRACCETTIVI POCHE DONNE APPREZZANO I BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICI

ORAL CONTRACEPTIVE RISK ASSESSMENT: A SURVEY OF 247 EDUCATED WOMEN Peipert J.F., Gutman I., 1993 PERCEPTION OF CONTRACEPTIVE AFFECTIVENESS AND HEALTH EFFECTS OF ORAL CONTRACEPTION Tessler S.L., Peipert J.F., 1997

La maggior parte delle donne (80%-95%) non conosceva i benefici contraccettivi degli estroprogestinici, eccetto il miglioramento del dolore mestruale (più del 90% delle donne che rispondevano avevano almeno più di un anno di educazione in collegio) Peipert e Gutman, 1993 Brown University

La maggior parte delle donne non conosceva l’effetto protettivo degli estroprogestinici nel ridurre i rischi di: Ca endometriale (81%) Ca ovarico (77%) PID (90%) Anemia (89%) Tessler e Peipert, 1997 Yale University

Molte donne ritenevano che gli estroprogestinici aumentavano il rischio di gravi patologie, quali: Ca Cervica uterina (33%) Ca Mammella (41%) Tessler e Peipert, 1997 Yale University

Il rischio degli estroprogestinici considerato dalle donne non corrisponde alle reali cause di mortalità Rischio considerato Mortalità dalle donne Ca Cervice uterina 46% 4% Pat. Mammella 4% 32% The Gallup Organization, 1993 Hoyert D.L. et al, 1999

METODI DI CONTROLLO DELLE NASCITE RUOLO DEI MEDIA COME IMPORTANTE FONTE DI INFORMAZIONE SUI METODI DI CONTROLLO DELLE NASCITE Citato dal 31% delle donne, secondo Louis Harris et Ass., 1996

FEMALE CONTRACEPTION BEHAVIOUR STUDY PAN EUROPEAN FEMALE CONTRACEPTION BEHAVIOUR STUDY

Informazioni generali ITALIA – Ripartizioni territoriali in base alla suddivisione per Aree Nielsen: Nord-Ovest, Nord-Est, Centro, Sud e Isole Dove 2500 donne ripartite proporzionalmente alla popolazione femminile totale, in base all’età ed alla distribuzione territoriale A chi Come Intervista personale tramite questionario

Pillola – Modalità d’uso Da quando utilizza la sua pillola, ne ha mai sospeso/ interrotto l’assunzione? Risposta Singola % No Sì (255 v.a.) Base (476)

Pillole – Modalità d’uso – durata interruzioni Mediamente, quanto tempo durano queste interruzioni/pause? Risposta Singola Mesi* % 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi 8-10 mesi 12 mesi Oltre i 15 mesi 51.5% Base (donne che hanno sospeso l’assunz.della pillola) (233) Media (3.98) Std. Dev. (4.07)

Pillole – Modalità d’uso Per quali ragioni ha sospeso/interrotto l’assunzione della sua pillola? Risposta Singola % Il mio medico/ginecologo me lo ha consigliato Per nessuna ragione in particolare Ritenzione idrica/ Gonfiore/ Aumento di peso Desidero una gravidanza/sono incinta Nuova situazione di coppia Mal di testa Per permettere al mio fisico di riprendere i ritmi naturali Nausea Piccole perdite di sangue durante l’intervallo mestruale Pesantezza alle gambe Disturbi ormonali Base (hanno sospeso l’assunzione della pillola) (255)

Interruzione periodica Molti ritengono che la pillola debba essere interrotta periodicamente Nessun dato della letteratura suggerisce che la sospensione periodica della pillola offra vantaggi dal punto di vista medico o offra particolari benefici alla donna Alcuni studi (Pratt WF, et al, 1987; Trussell J et al, 1999) hanno invece dimostrato che una volta interrotta la pillola, le donne non utilizzano alcun metodo o metodi meno efficaci, aumentando in questo modo il numero delle gravidanze indesiderate Alcuni degli effetti collaterali minori della pillola, come nausea, tensione mammaria, spotting, sono generalmente più evidenti nei primi mesi di assunzione della pillola. Effettuare interruzione periodiche di 3-4 mesi seguite da nuova assunzione non fa altro che aumentare la frequenza di tali sintomi e pertanto ridurre la compliance nei confronti della pillola

Difetti congeniti Dati emersi da due articoli review (Wilson JG et al, 1981; Simpson JL et al, 1990) e di una meta-analisi (Bracken MB, 1990) non sostengono alcuna associazione tra uso di contraccettivi orali e difetti congeniti. L’assunzione inavvertita di OC durante le prime fasi della gravidanza, e’ priva di rischi per il feto

Difetti congeniti Nel 1981, Wilson e Brent evidenziarono che l’uso di ormoni in gravidanza non era associata ad alcuna anomalia degli organi e tessuti Nel 1990, una meta-analisi effettuata da Bracken su 12 studi ha evidenziato un rischio relativo di malformazione fetale di 1.0 (95% CI 0,8-1,2). Nello specifico, il rischio relativo di malformazioni cardiache era 1,1 (95% CI, 0,7-1,6) e degli arti 1,0 (95% CI 0,3-3,6) Il tipo e la dose del progestinico presente nei OC attualmente disponibili mette sicuramente al riparo da ogni possibile effetto di mascolinizzazione di un feto di sesso femminile

Amenorrea postpillola Non esistono evidenze che la pillola aumenti l’incidenza della amenorrea Il rischio di anovulatorietà, amenorrea o irregolarità del ciclo varia dallo 0,2% al 3% (Rice-Wray E et al, 1967). La condizione non è correlata alla lunghezza del trattamento Circa la meta’ dei casi di amenorrea postpillola non è correlato all’uso della pillola, ma la pillola può nascondere condizioni capaci di causare l’amenorrea insorte durante l’assunzione. Poiché gli OC vengono in molti casi utilizzati in presenza di disordini della ciclicità mestruale, quando la pillola viene sospesa, riappare l’irregolarità e in qualche caso si può passare da una condizione di oligoamenorrea preesistente all’uso della pillola ad una condizione di amenorrea.

The impact of low-dose OCs on BMD in adolescents is still under debate Polatti F. et al, 1995 Prospective study, 5 yrs (100 OC-nonusers 100 20 EEOC-users 19-22yrs) BMD did not change in OC-users but increased 7.8% in control group (p<0.001) Lloyd T. et al, 2000 Longitudinal study, 8 yrs (28 low dose OC-users and 34 OC-nonusers 19-20 yrs) OC do not affect the acquisition of peak bone mass Cromer B. et al, 2003 Prospective study,1 yr (366 girls 12-18 yrs, treated with OCs, DMPA, No hormonal method) OCs induced a smaller increase in BMD than no hormonal method. BMD decreased with DMPA

Pillola:effetti sull’accrescimento staturale Gli estrogeni possono causare la saldatura dell’epifisi delle ossa lunghe e bloccare l’accrescimento… ma: Generalmente la pillola viene somministrata dopo il menarca quando la ragazza ha ormai in gran parte completato il suo processo di accrescimento. La dose di estrogeni presente nei CO è molto inferiore a quella generalmente usata necessaria per bloccare la statura a scopo terapeutico (Prader A, et al, 1978) … pertanto gli OC somministrati dopo il menarca non limitano la crescita staturale

Bone Mass and OC Use Studies Examining Association 9/13 studies show positive effects Up to 12% increase in BMD vs. control subjects Greatest protection with OC use of 10 y Primarily an estrogen effect; progestins may be important 4 studies show neutral effect No studies show decreased BMD with OC use Bone Mass and OC Use: Studies Examining Association Twelve studies reported the effect of OCs on bone mineral density (BMD) in approximately 2,300 women (76% postmenopausal). Results showed a positive association between OC use and bone mass in 8 out of 12 studies. Up to 12% greater BMD was seen in OC users vs. women who used other methods of birth control. A neutral effect between OC use and BMD was reported in 4 studies, and no studies reported decreased bone mass associated with OC use. Kuohung W et al. Contraception. 2000;61:77-82.

Higher Bone Density More Likely in OC Users 20 40 60 80 100 OC users Non-OC users % Women Higher Bone Density More Likely in OC Users Lo studio dimostra che le donne che hanno assunto CO con > 30 mcg EE hanno un contenuto minerale osseo maggiore 1 2 3 4 (Low) (High) Bone Mineral Density Quartile Kleerekoper M et al. Arch Intern Med. 1991;151:1971-1976.

Higher Bone Density Association With Longer OC Use 0.6 Relative Risk of Low Bone Density 0.5 0.4 Relative Risk 0.3 Higher Bone Density: Association With Longer OC Use Lo studio dimostra che più lunga è la durata dell’assunzione del CO minore è il rischio di avere una bassa densità ossea. La maggiore protezione si ha infatti nel gruppo trattato per 10 anni 0.2 0.1 <2 2–4 4–6 6–8 8–10 >10 Years of OC Use Kleerekoper M et al. Arch Intern Med. 1991;151:1971-1976.

OCs con 20 µg EE aumentano la densita’ minerale ossea? 20 µg EE OCs: aumento significativo della densità ossea in donne in perimenopausa con oligomenorrea 5 µg EE : effetti positivi sull’osso 20 µg EE OCs: effetto neutro in eta’ fertile

Combination contraceptives: effect on weight The Cochrane Database of Systematic Reviews No large effect No difference between OCs and placebo (3 studies) No difference between OCs in case of discontinuation because of weight gain Gallo MF et al, 2003

OCs and MI: a meta-analysis Twenty-three studies were included; 12 studies compared current use with past use, 13 compared current use with never use, and 6 compared current use with noncurrent use. In all of these studies, at least 20 cases were included. Most of the reports controlled for age and other important confounding variables. This meta-analysis found that: Current OC use was associated with an increased risk of MI when compared with never use (OR: 2.48 [95%CI: 1.91-3.22]). The risk was also increased when current use was compared with noncurrent use. Past OC use did not increase the risk (OR: 1.15 [95%CI: 0.98-1.35]). Khader YS, Rice J, John L, Abueita O Contraception. 2003;68(1):11-17

OCs and MI: a meta-analysis When the different generations of pills were compared, first- and second-generation pills were associated with increased risk of MI (first-generation OR: 2.21 [95%CI: 1.30-3.76]); second-generation OR: 2.17 [95%CI: 1.76-2.69]), whereas the use of third-generation pills was not associated with increased risk (OR: 1.27 [95%CI: 0.96-1.67]). The dose of estrogen in the pills showed a dose-dependent association with the risk of MI. Pills containing 20 microg estrogen were not associated with an increased risk. OC users who smoked had a significantly increased risk of MI when compared with nonusers who did not smoke (OR: 9.52 [95% CI: 5.41-16.72]). The risk among women with hypertension or hypercholesterolemia was similarly increased. This meta-analysis found that current users of first- and second-generation OC were at increased risk for MI. The risk was further increased among women with cardiovascular risk factors. Khader YS, Rice J, John L, Abueita O Contraception. 2003;68(1):11-17

Controindicazioni assolute all’uso di EP dopo i 40 anni Fumo di sigaretta (>10-15 sig./die) Iperlipidemia Anomalie emostatiche Antecedenti personali vascolari Diabete grave o complicato Ipertensione arteriosa (sistolica >160 mmHg, diastolica >95 mmHg) Obesità con peso > 50% ideale Guillebaud, 1990

Infarto acuto del miocardio Per tutte le donne indipendentemente dall’età, il rischio di malattia cardiovascolare arteriosa attribuibile al fumo, è più elevato di quello attribuibile ai contraccettivi orali La mortalità è più che raddoppiata nelle donne che fumano 15 o più sigarette al dì L’effetto nocivo è già evidente nelle donne di 35-44 anni Vessey et al. 2003

Infarto acuto del miocardio LE DONNE UTILIZZATRICI DI CONTRACCETTIVI ORALI; NON FUMATRICI; CON PRESSIONE ARTERIOSA NORMALE; NON AFFETTE DA DIABETE MELLITO; NON PRESENTANO UN AUMENTATO RISCHIO, INDIPENDENTEMENTE DALLA LORO ETA’ (WHO, 1998)

Infarto acuto del miocardio Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali di III° generazione il rischio sembra minore (dati non conclusivi) (Tanis et al., 2001)

ISCHEMIA O EMORRAGIA CEREBRALE Il rischio è principalmente associato con l’ipertensione La dose di EE è positivamente correlata con l’ischemia cerebrale L’uso degli EP di III° generazione comporta un aumentato rischio di trombosi del seno venoso cerebrale (condizione rarissima) (WHO, 1998)

Contraccettivi orali a basso dosaggio IN ASSENZA DI FATTORI DI RISCHIO NON E’ STATO CONSTATATO NESSUN AUMENTO NEL RISCHIO DI STROKE ISCHEMICO O EMORRAGICO Petitti et al., 1996 Schwartz et al., 1998

Tromboembolismo venoso Il rischio relativo del tromboembolismo venoso è aumentato di 3-4 volte nelle donne che usano C.O. con meno di 50 mcg di E.E. rispetto ai controlli

Tromboembolismo venoso Il rischio è minore di quello osservato durante la gravidanza

Tromboembolismo venoso IL RISCHIO E’ PIU’ ELEVATO NEL PRIMO ANNO DI USO DEI CONTRACCETTIVI ORALI ( WHO, 1998 )

Tromboembolismo venoso (T.E.V.) IL RISCHIO E’ AUMENTATO ANCHE CON L’USO DEI CONTRACCETTIVI ORALI A BASSO DOSAGGIO QUINDI, IL RISCHIO DEL T.E.V. NON E’ IN RAPPORTO ALLA DOSE ESTROGENICA NELLE PREPARAZIONI CON < 50 g (WHO, 1995)

Tromboembolismo venoso (T.E.V) IL RISCHIO ASSOLUTO NELLE DONNE CHE UTILIZZANO CONTRACCETTIVI ORALI E’ MINIMO TUTTAVIA; ANCHE UN MINIMO AUMENTO DEL RISCHIO IMPLICA POTENZIALMENTE UN’ELEVATA INCIDENZA DI DONNE AFFETTE DA T.E.V (WHO. 1998)

Tromboembolismo venoso I contraccettivi orali contenenti DESOGESTREL o GESTODENE probabilmente comportano un rischio di poco superiore a quello dei contraccettivi contenenti LEVONORGESTREL (WHO, 1998)

Contraccettivi orali con progestinici di II° generazione Devono costituire la prima opzione: Nelle donne senza patologie e utilizzatrici di contraccettivi orali per la I° volta Nelle donne non fumatrici Nelle donne fumatrici con età inferiore a 35 anni (WHO, 1998)

SCREENIG RISERVATO SOLO ALLE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO PER T.E.V. Le anomalie congenite nei meccanismi della coagulazione possono aumentare il rischio di T.E.V. nelle donne che assumono estroprogestinici (EP) La presenza del fattore V di Leiden aumenta il rischio di T.E.V. di 35 volte nelle donne che assumono EP SCREENIG RISERVATO SOLO ALLE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO PER T.E.V. (WHO, 1998)

Contraccezione orale e rischio di Tromboembolismo venoso Per evidenziare 400 mutazioni del fattore V di Leiden e prevenire un episodio di tromboembolismo venoso è necessario ricercare questo fattore in 8000 donne Vanderbroucke et al. 1996

Contraccezione orale e rischio di Tromboembolismo venoso Per identificare le donne con trombofilia che sono più predisposte all’insorgenza di complicanze tromboemboliche la familiarità per il tromboembolismo venoso ha una bassa sensibilità e un basso valore predittivo positivo Cosmi et al. 2001 Cosmi et al. 2003

J Clin Lab Anal. 2004;18(5):259-64. Pronto ThromboRisk--a novel primer-extension ELISA based assay for the detection of mutations associated with increased risk for thrombophilia. Carmi N, Cohen D, Zvang E, Naparstek E, Deutsch V. The Hematology Institute, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel. The role of inherited thrombophilias in the pathogenesis of thrombosis, and their relation to thromboembolic events and pregnancy complications, has escalated the demand for molecular testing. We employed the new ProntoThromboRisk kit (Pronto Diagnostics Ltd., Rehovot, Israel), which is based on a novel primer-extension ELISA assay, for the simultaneous detection of threegenetic mutations. These are Factor V Leiden G1691A (R506Q), prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T, which are known to have increased incidence in patients with thromboembolic events and pregnancy complications. We examined 284 randomly selected patient samples from the special coagulation hospital laboratory. The results using the new assay were compared to those obtained by routinely employed conventional molecular techniques. The ThromboRisk kit provided identical results with no false-negative results and with a high specificity of over 99% for all three mutations. We conclude that the Pronto ThromboRisk kit allows fast, precise, and reliable testing for the three genetic mutations. The assay is easy to perform and provides a useful tool for screening high risk populations, such as patients with a personal or family history of venous thromboembolism, women with pregnancy complications, or users of oral contraceptives.

PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE (Tromboembolismo venoso, Infarto del miocardio, emorragia cerebrale) La mortalità tra le donne sopra i 35 anni che fumano ed utilizzano progestinici di III° generazione, è più bassa di quella delle donne che assumono contraccettivi orali di seconda generazione (WHO, 1998)

STUDI SUGLI ESTROPROGESTINICI Effetto protettivo sul cancro endometriale e ovarico Nessun rischio sul cancro mammario Dati raccolti da 4 importanti newspapers americani relativamente a 9 studi sui contraccettivi orali pubblicati su N.E.J.M. e su J.A.M.A. tra il 1986 e il 1997

STUDI SUGLI ESTROPROGESTINICI Dubbi delle donne Incertezze scientifiche Considerazione dei rischi Dati raccolti da 4 importanti newspapers americani relativamente a 9 studi sui contraccettivi orali pubblicati su N.E.J.M. e su J.A.M.A. tra il 1986 e il 1997.

RUOLO DEGLI OPERATORI SANITARI NELL’INFORMAZIONE SUI CONTRACCETTIVI ORALI MINORE Focalizzazione sul rischio MAGGIORE Attenzione ai benefici non contraccettivi associati all’uso della “pillola”

BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICI (Contraccettivi orali combinati) Riduzione dei disturbi mestruali Menorragia Irregolarità mestruali Riduzione dismenorrea Riduzione della sindrome premestruale Riduzione della PID Riduzione delle cisti ovariche funzionali Riduzione della patologia mammaria benigna Riduzione del cancro endometriale Riduzione del cancro ovarico Riduzione dell’anemie ferroprive Riduzione dell’artrite reumatoide Royal College of General Practitioners 1982

OCs and functional cysts Current OC use of any type was associated with a reduced risk of functional ovarian cysts when compared with nonsurgical, nonhormonal, or no contraceptive use (OR: 0.72, 95% CI: 0.53-0.99). The risk was reduced among those who presented with pain (OR: 0.72, 95%CI: 0.50-1.02) and those who presented with larger masses (OR: 0.86, 95% CI: 0.50-1.50). When subgroups were created on the basis of the ethinyl estradiol dose of the pill, the risk was reduced with pills containing 35 microg EE (OR: 0.69, 95% CI: 0.44-1.10). The association was weaker with pills containing < 35 microg EE (OR: 0.79, 95%CI: 0.43-1.47). Tubal ligation was found to be associated with an increased risk of having functional ovarian cyst (OR: 1.70, 95%CI: 1.05-2.75). Holt VL, Cushing-Haugen KL, Daling JR Obstetrics and Gynecology. 2003;102(2):252-258

ULTERIORI BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICI (Contraccettivi orali combinati) Benefici non contraccettivi ginecologici Endometriosi Leiomiomi uterini Protezione tumorale Cancro Colonrettale Altri benefici non Contraccettivi Acne-Irsutismo Densità minerale ossea Artrite reumatoide

Contraccezione estroprogestinica negli stati di Iperandrogenismo ESTRO - PROGESTINICO Stimola la sintesi epatica Inibisce l’asse gonadico della SHBG e quindi la produzione Testosterone legato androgenica ovarica Testosterone libero LH mediata Induce i recettori del P nell’ipotalamo

Contraccezione estroprogestinica Tutti gli attuali EP a basso dosaggio sono a dominanza estrogenica Hanno uguale effetto benefico nelle donne con condizioni androgeniche come l’acne Possono migliorare la compliance Prevengono o limitano gli effetti collaterali Hanno minima influenza sui parametri metabolici Koulianos, 2000

BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICI (Contraccettivi orali combinati) I benefici non contraccettivi degli estroprogestinici, già identificati 20 anni fa sono stati confermati da ulteriori studi L’effetto circa i benefici non contraccettivi include anche i preparati estroprogestinici a più basso dosaggio (30 EE)

RIDUZIONE DEL RISCHIO DI: BENEFICI CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICI RIDUZIONE DEL RISCHIO DI: aborto volontario morbilità materna gravidanza ectopica PID ospedalizzazione per gravidanza ectopica complicanze materne, PID

PROTEZIONE TUMORALE CANCRO DELL’OVAIO CANCRO DELL’ENDOMETRIO CANCRO COLONRETTALE

Contraccezione estroprogestinica e Cancro ovarico L’uso dell’EP riduce il rischio di Ca ovarico del 40-80% La protezione si osserva anche per assunzioni di 3-6 mesi Si ottiene anche con EP a basso dosaggio La protezione aumenta con la durata dell’assunzione La protezione persiste per 15-19 aa dopo la sospensione Jensen e Speroff, 2000 Ness et al., 2000

OCs Reduce Risk of Ovarian Cancer Odds Ratio 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Ever use of OCs Use of OCs 5 years 0.66 (95% CI, 0.56-0.79) 0.50 (95% CI, 0.33-0.76) Collaborative reanalysis of 6 case-controlled studies between 1978-1999 in UK, Greece and Italy. Bossetti C et al. Int J Cancer. 2002;102:262-265.

OCs Protect Against Ovarian Cancer After Discontinuation 10.0 CASH, 1987 La Vecchia et al, 1986 Rosenberg et al, 1982 WHO, 1989 Relative Risk 1.0 0.1 <.5 <1 1–4 <5 >5 5–9 >10 Years Since Last OC Use Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556

Contraccezione estroprogestinica e Cancro ovarico L’estroprogestinico può essere assunto fino alla menopausa Borgelt-Hansen, 2001 Può essere proposto alle donne ad alto rischio per Ca ovarico anche se non è richiesto l’effetto contraccettivo Walker et al., 2002

OCs Reduce Risk of Ovarian Cancer in High-Risk Women BRCA1 and BRCA2 mutations increase Ovarian cancer risk 25% increased risk in carriers of BRCA2 45% increased risk in carriers of BRCA1 OCs reduce ovarian cancer risk in carriers of BRCA1 or BRCA2 20% reduction with short-term OC use (3 y) 60% reduction with long-term OC use (6 y) Narod SA et al. N. Engl. J. Med. 1998; 339:424-428

Contraccezione estroprogestinica e Cancro endometriale L’uso dell’EP riduce del 50% il rischio di Ca endometriale La protezione aumenta con la durata dell’assunzione dell’EP (riduzione del 56% dopo 4 aa,; del 72% dopo 12 o più anni) Schlesselman, 1997; ESHRE Capri WorKshop Group, 2001 Può essere proposto alle donne ad alto rischio per Ca endometriale anche se non è richiesto l’effetto contraccettivo Jensen e Speroff, 2000

Studies Show OCs Reduce Risk of Endometrial Cancer Horwitz et al, 1979 Weiss et al, 1980 Kaufman et al, 1980 Kelsey et al, 1982 Hulka et al, 1982 Henderson et al, 1983 La Vecchia et al, 1986 Pettersson et al, 1986 CASH, 1987 Koumantaki et al, 1989 WHO, 1991 Brinton et al, 1983 Jick et al, 1993 Ramcharan et al, 1981 Trapido, 1983 Beral et al, 1988 Case Control Cohort 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Relative Risk Adapted from Grimes DA et al. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:227-235.

OCs Reduce Risk of Endometrial Cancer (by Years of Use) Yr RR 4 0.44 8 0.33 12 0.28 10 1 Relative Risk CASH, 1987 Levi et al, 1991 0.1 Stanford et al, 1993 Hulk et al, 1982 Kaufman et al, 1980 Weiss et al, 1980 0.01 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Total Years of Combined OCs Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

OCs Protect Against Endometrial Cancer After Discontinuation Yr RR 5 0.33 10 0.41 20 0.51 10 1 Relative Risk CASH, 1987 Levi et al, 1991 Stanford et al, 1993 Hulka et al, 1982 Kaufman et al, 1980 Weiss et al, 1980 La Vecchia, 1986 0.1 0.01 2 4 6 8 10 12 14 16 18 24 20 22 Years Since Last Use of Combined OCs Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

Ovarian and Endometrial Cancers and Low-Dose OCs Ovarian cancer If protective effect is due to prevention of “incessant ovulation,” low-dose OCs are likely protective Endometrial cancer Data on protective effect indicate no significant difference between 35 µg and >50 µg EE Ocs Cancer and Steroid Hormone Study/CDC/NICHHD. JAMA.1987;257:796-800; Rosenblatt KA et al. Eur J Cancer. 1992;28A:1872-1876.

Oral contraceptive use and breast cancer risk in young women Oral contraceptive use and breast cancer risk in young women. UK National Case-Control Study Group. Lancet 1989, 1:973 Results: Increased risk of breast cancer among women who had taken oral contraceptives at an early age

Contraccettivi Orali e carcinoma della mammella Aumento del rischio Contraccettivi Orali e carcinoma della mammella Aumento del rischio? Se si, aumenta prolungando la durata dell’assunzione? Rischio maggiore per le donne con familiarita’ positiva? Rischio maggiore per le adolescenti?

Contraccezione Estroprogestinica e rischio di Carcinoma mammario 54 STUDI eseguiti in 25 paesi su 53.297 donne con Ca mammella e 100.239 controlli Il rischio relativo è aumentato (RR=1.24) nelle utilizzatrici attuali e persiste (di meno) per 10 anni E’ maggiormente aumentato nelle donne che hanno cominciato ad assumere gli EP prima dei 20 anni Il rischio è limitato a lesioni localizzate e non diffuse Collaborative Group on Hormonal Factors in breast Cancer Lancet, 1996

COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER In base a dati ottenuti da 54 studi, il rischio di carcinoma della mammella presente in donne che hanno utilizzato i contraccettivi orali è di poco superiore a quello della popolazione di controllo Lancet,1996

RELATIVE RISK OF BREAST CANCER BY AGE AT FIRST USE OF OCs Lancet, 1996

Contraccezione Estroprogestinica e rischio di Carcinoma mammario Il rischio relativo in soggetti con familiarità positiva si è ridotto negli anni con la riduzione del dosaggio di EE RR= 3.3 (CI 95% 1,5-7,2) ( prima del 1975 con alte dosi di EE ) RR= 0.6 (CI 95% 0.2-1.3) (dopo il 1975 con EE < 50g ) Grabrick et al., 2000

Contraccezione Estroprogestinica e rischio di Carcinoma mammario Le donne che assumono contraccettivi orali contenenti più di 35 microg di EE2 sono a più alto rischio di Ca mammario rispetto alle donne che assumono contraccettivi a più basso dosaggio e tale relazione è più marcata nelle donne di età inferiore ai 35 aa (RR:3.62 vs 1.91) Le nuove associazioni a minor potenza e a più basso dosaggio EP comportano un minor rischio di Cancro mammario Althuis et al., 2003

OCs and Breast Cancer 1 0,9 0C Nonusers Current Users 0,0 1,0 RR 0C Nonusers Current Users 1-4 yr After Stopping 20 yr After Stopping In base a dati ottenuti da 54 studi, il rischio di carcinoma della mammella presente in donne che hanno utilizzato i contraccettivi orali è di poco superiore a quello della popolazione di controllo . N Engl J Med , 346:2025-2032, 2002

RELATIVE RISK OF BREAST CANCER BY AGE AT FIRST USE OF OCs N Engl J Med, 346:2025-2032, 2002

RELATIVE RISK OF BREAST CANCER BY DURATION OF USE N N Engl J Med , 346:2025-2032, 2002

OCs and breast cancer: Take Home Message Data from the Women’s CARE Study, a large population-based- case-control study conducted at multiple US centers, found no association between OCs and breast cancer No association was found for any subgroup, including women who used OCs at an early age, those who used high-dose OCs, those with long duration of use, those of either white or black race, those who used OCs before their first full-term pregnancy, or those with a family history of the disease Clinicians should inform women that another large study provides further evidence that OCs do not raise a woman’s risk of breast cancer

Oral contraceptive use and risk of early-onset breast cancer in carriers and noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Centre for Genetic Epidemiology, The University of Melbourne, Level 2, 723 Swanston Street, Carlton, Victoria 3053, Australia. j.hopper@unimelb.edu.au. Milne RL, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Feb;14(2):350-6. There was no evidence that use of current low-dose oral contraceptive formulations increases risk of early-onset breast cancer for mutation carriers, and there may be a reduced risk for BRCA1 mutation carriers. Because current formulations of oral contraceptives may reduce, or at least not exacerbate, ovarian cancer risk for mutation carriers, they should not be contraindicated for a woman with a germ line mutation in BRCA1 or BRCA2.

Contraccezione estroprogestinica e rischio di Carcinoma della cervice Gli studi epidemiologici degli ultimi 30 anni sono contraddittori MOLTE VARIABILI Malattie sessualmente trasmesse HPV Numero di partner Età del primo rapporto Fumo di sigaretta Gruppo di controllo considerato

CARCINOMA DELLA CERVICE NELLE UTILIZZATRICI DI CONTRACCETTIVI ORALI In questo studio donne che avevano sviluppato un carcinoma della cervice e avevano utilizzato contraccettivi orali sono state indagate sulle loro abitudini sessuali (N. rapporti, N. partners, ecc) e suddivive in 3 gruppi : basso, medio e alto indice di sessualità. E’ evidente che le utilizzatrici di pillola con basso indice di sessualità hanno un rischio di ammalare pari a quello della popolazione generale, mentre il rischio aumenta con l’aumentare dell’indice di sessualità. Tali dati confermerebbero che la pillola non agisce direttamente sulla cervice come fattore cancerogeno Modificata da Swan and Brown, 1981

CO E RISCHIO RELATIVO DI DISPLASIA E CARCINOMA DELLA CERVICE 10 RR X RR riportato negli studi pubblicati * * * X * X + ° ° 1 ° ° + + La diapositiva mostra l’incidenza di displasia e carcinoma della cervice riportata da vari studi. Nelle donne che assumono contraccettivi orali vi e’ un modesto aumento del rischio di tali patologie. Tuttavia ciò non è legato ad un effetto diretto del contraccettivo ma il contraccettivo può favorire costumi sessuali che possono facilitare la comparsa di infezioni vaginali che per di per sè sono fattori di rischio di carcinoma della cervice O. 1 2 4 6 8 10 12 14 ANNI USO

Contraccezione estroprogestinica e rischio di Carcinoma della cervice Rischio aumentato per un uso prolungato dell’EP Schlessemann, 1995 Il rischio di adenocarcinoma della cervice è doppio nelle utilizzatrici di EP e tale rischio raddoppia se l’EP è assunto per > 12 mesi Ursin et al., 1994; Schiff et al., 2000 Il rischio è aumentato solo nei soggetti HPV positivi La Vecchia et al., 2001

CO E CANCRO DELLA CERVICE Gli estrogeni e il progesterone favoriscono la proliferazione delle cellule della cervice uterina indotta dall’HPV. In cellule cancerose della cervice con HPV integrato nel DNA il 17b-estradiolo e il progesterone inducono l’espressione degli oncogeni E6 ed E7, proteine responsabili della trasformazione maligna. In assenza di HPV integrato nel DNA, gli estrogeni e il progesterone non hanno alcun effetto sulle cellule cervicali. La pillola di per sè non aumenta il rischio di carcinoma della portio, ma puo’ aumentare il rischio di esposizione ad agenti che favoriscono la comparsa di displasia grave fino al carcinoma della cervice.

CONCLUSIONI Piuttosto che sottolineare i rischi, i medici dovrebbero informare le utenti sui benefici contraccettivi e non contraccettivi degli estroprogestinici L’informazione dovrebbe considerare argomenti di interesse per particolari gruppi di donne

CONCLUSIONI Nelle donne con età intorno ai 40 anni è interessante far conoscere che la “pillola” aumenta la densità minerale ossea e riduce l’incidenza del cancro ovarico Nelle donne più giovani (viceversa) è interessante far conoscere gli effetti benefici dei contraccettivi orali sull’acne