La Stimolazione Dopaminergica Continua: un possibile approccio infusionale. Come? Quando? A chi? Drssa Paola Vanni UO Neurologia SGDD UO di Studio e Cura della M di Parkinson e dei Disturbi del Movimento

La Stimolazione Dopaminergica Continua: un possibile approccio infusionale. Come? Quando? A chi? Drssa Paola Vanni UO Neurologia SGDD UO di Studio e Cura della M di Parkinson e dei Disturbi del Movimento 2

Perchè? Dove? Gestione? La Stimolazione Dopaminergica Continua: un possibile approccio infusionale. Come? Quando? A chi?

Due domande Perchè la LD dovrebbe essere infusa in modo continuativo Perchè dovremmo farlo nel duodeno? 4

Perchè la LD dovrebbe essere infusa in modo continuativo ? Due domande Perchè la LD dovrebbe essere infusa in modo continuativo ? 5

Complicanze Motorie nella MP “The Magnitude of the Problem” Sono presenti nel 50/80% dei pazienti con Malattia di Parkinson dopo 5 anni e la maggior parte dei pazienti dopo 10 anni Rappresentano la maggior risorsa di disabilità Il motivo più comune di ricorso all’intervento chirurgico nella malattia di Parkinson Significance of Motor Complications in PD Content points: Motor complications are common. Studies suggest as many as 80% of patients treated for 5 to 10 years or longer develop motor complications from levodopa exposure. Motor complications develop in nearly 100% of young-onset Parkinson’s patients exposed to levodopa. Motor complications are a significant disability for patients. While surgical therapies for PD do not improve parkinsonian control better than levodopa, surgery does treat the motor complications that develop in PD. If levodopa could be delivered to retain benefits while avoiding motor complications, need for therapies to treat motor complications could potentially be avoided. 6

Fattori che contribuiscono alla instabilità della risposta motoria Breve T ½ Svuotamento gastrico erratico Dieta con AA Cambiamenti della farmacodinamica a livello centrale 7

Principale HP di supporto alla Stimolazione Dopaminergica Continua La stimolazione intermittente dei recettori neuronali dopaminergici striatali non è fisiologica 8

Progressione della malattia Fattori che contribuiscono alle complicanze motorie Progressione della malattia Terapia farmacologica Riduzione nei terminali di dopamina e della capacità di buffer le fluttuazioni striatiali dopaminergiche Terapia con agenti dopaminergici short-acting Contributing Factors to Motor Complications Motor complications are now believed to be caused by a combination of factors. Levodopa is a short-acting dopaminergic therapy. Even from the beginning of treatment, the short half-life of levodopa results in rapid changes in the levels of the drug in the blood (peaks and troughs). In early PD, the capacity of the brain to store levodopa and dopamine for release when levels are low permits a relatively smooth release of dopamine in the brain, and therefore maintains a constant clinical effect. With disease progression, there is a reduction in striatal dopaminergic terminals that can take up levodopa and store it as dopamine – in these circumstances the brain is said to have lost its ‘buffering’ capacity. With the loss of striatal buffering capacity, the response to levodopa becomes more directly dependent on the manner of levodopa delivery to the brain, ultimately resulting in the development of fluctuations in symptom control, such as wearing-off and the ‘on–off’ phenomenon. Mouradian et al. Ann Neurol 1990; 27:18–23. Olanow et al. Neurology 2000; 55 (Suppl 4): S72–S77. Stocchi et al. Brain 2002; 125: 2058–2066. Fluttuazioni dei livelli plasmatici di levodopa in quanto il farmaco con breve emivita non puo' essere ‘buffered’ piu' a lungo Mouradian et al 1990 Olanow et al 2000 Stocchi et al 2002 Complicanze Motorie 9

Come? La Stimolazione Dopaminergica Continua: un possibile approccio infusionale.

QUALCHE NOTA STORICA La terapia infusiva e' stata introdotta nel 1991 per uso compassionevole in Svezia 150 pazienti trattati fino al 2008 E' stata approvata in Europa nel 2004

Perchè dovremmo farlo nel duodeno? Due domande Perchè dovremmo farlo nel duodeno? 12

Perchè somministrare la LD nel duodeno? LD è il piu' efficace farmaco contro il PK LD di per se' non è solubile e richiede grandi volumi di infusione LD irrita le vene ed i tessuti molli causando flebiti e celluliti La formulazione gel duodenale riduce il volume di 10 volte. La somministrazione duodenale salta lo svuotamento erratico gastico e l’interferenza con il cibo 13

Gel Intestinale ad alta concentrazione di L-dopa /Carbidopa Strategie terapeutiche nella MP avanzata. Stimolazione dopaminergica continua L-dopa continuous administration Scarsa solubilità della L-dopa : necessità di grandi volumi per infusione parenterale: non praticabile H2O 3000 ml DUODOPA Gel Intestinale ad alta concentrazione di L-dopa /Carbidopa L-dopa 2.000 mg Carbidopa 500 mg Gel 100 ml 14

STIMOLAZIONE DOPAMINERGICA CONTINUA: INFUSIONE DUODENALE Risultati Riduzione della fase «OFF» (p<0.01) Non incremento delle discinesie (p<0.01) Decremento UPDRS score (p<0.05) Miglioramento della QoL (p<0.01) Eventi avversi simili Neurology, 2005 15

Cassetta contenente il farmaco (gel) DUODOPA: Il Sistema Pompa Cassetta contenente il farmaco (gel) Corso KAR, 30/01/2008 – I Edizione

Quando? La Stimolazione Dopaminergica Continua: un possibile approccio infusionale.

The choice of treatment so far is not only based on evidence-based medicine and patient preference, but also on other factors such as the experience of the individual physician, expert opinions and health resources. 18 18

Indicazione della DBS vs la DUODOPA STN-DBS: Severe motor fluctions Tried different oral drug (combinations) Clear response to levodopa Severe disabling medication-resistant tremor Levodopa-induced psychosis (in particular in young patients without dementia!) Duodopa: Severe motor fluctuations Tried different oral drug (combinations) Clear response to levodopa No age limitations! Side effects associated with Activa™ Tremor Control Therapy are typically mild and well-tolerated by patients. They can often be reduced by changing stimulation parameters, or they can be eliminated entirely by turning off the IPG. In data taken from the Medtronic Global Clinical Study Series 1992- 1997, clinicians reported that they did not intervene 69% of the time when dealing with patients’ therapy-related side effects, and had to change stimulation parameters in only 22% of cases. In the North American and European Safety and Efficacy Study (a subset of Medtronic’s Global Clinical Study Series), 78% of patients experienced transient paresthesia when stimulation was turned ON. Although classified as a side effect, many patients used the transient paresthesia to verify the initiation of therapy. Other common therapy-related side effects are listed below. 27 19

A chi? La Stimolazione Dopaminergica Continua: un possibile approccio infusionale.

Caratteristiche del paziente Criteri di inclusione Diagnosi di Malattia di Parkinson idiopatica da almeno 5 anni in fase avanzata Stadio H&Y ≥3; Video-UPDRS-III in fase off >40/108 Presenza di importanti fluttuazioni motorie (UPDRS IV item 39 ≥2) e/o di discinesie (UPDRS IV item 32, 33, 34 ≥2) nonostante il «best medical treatment» Risposta alla levodopa (miglioramento punteggio UPDRS III ≥ 30% al test standard con levodopa) Insuccesso terapie mediche disponibili (almeno levodopa 750 mg e DA a dosi piene) Non praticabilità di altre soluzioni terapeutiche (DBS, apomorfina s.c., ecc.) Nessun limite di età The definition of a therapy resistant, yet Levodopa-responsive patient is dependent on a previous good response to Levodopa and is difficult to quantify. A partial good response, i.e. general clinical improvement on the UPDRS to oral Levodopa has been suggested as guid-ance [10]. However, the clinical impression of a treatment effect remains greatly based on individual experience with the treating physician Suggerimenti per l’operatività dei centri Duodopa. Sin 2010 Marano P, Modugno N, Quatrale R, Scarsella L, Tamburin S. Progetto IPOTESI 2010 21 21

Controindicazioni: Duodopa è controindicato nei pazienti con: ipersensibilità a levodopa, carbidopa o ad uno qualsiasi degli eccipienti glaucoma ad angolo chiuso insufficienza epatica e renale grave insufficienza cardiaca grave aritmia cardiaca grave ictus acuto gli inibitori non selettivi delle MAO e gli inibitori selettivi delle MAO di tipo A non devono essere somministrati in concomitanza, e devono essere sospesi almeno due settimane prima di iniziare Duodopa condizioni in cui siano controindicati gli adrenergici, ad es. feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing. Diverse avvertenze e precauzioni sotto riportate sono generiche per la levodopa e pertanto anche per Duodopa. Duodopa non è raccomandato per il trattamento di reazioni extrapiramidali indotte da farmaci. La terapia con Duodopa deve essere somministrata con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali, epatiche o endocrine, o con storia di ulcera peptica o convulsioni. Nei pazienti con storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolari, è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il periodo di iniziale aggiustamento del dosaggio. Tutti i pazienti trattati con Duodopa devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi e altre gravi alterazioni psichiche. I pazienti con episodi di psicosi pregressa o in atto devono essere trattati con cautela. La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con cautela e il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei sintomi parkinsoniani, vedere paragrafo 4.5. I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Duodopa con cautela, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni della pressione intraoculare. Duodopa può indurre ipotensione ortostatica. Quindi Duodopa deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica, vedere paragrafo 4.5. Levodopa è stata associata a sonnolenza e a episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l’uso di macchinari Dopo interruzione brusca di agenti antiparkinsoniani, è stata segnalata una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma) e aumento della creatinfosfochinasi sierica. In pazienti con morbo di Parkinson, si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) o a gravi discinesie. Pertanto, i pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione in caso di brusca riduzione o interruzione delle combinazioni levodopa/carbidopa, in particolare se sono in trattamento con antipsicotici. Né NMS né rabdomiolisi sono state segnalate in associazione a Duodopa. In pazienti trattati con agonisti dopaminergici per il morbo di Parkinson, compresa la levodopa/carbidopa, sono stati segnalati gioco d’azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità. In caso di necessità di anestesia generale, il trattamento con Duodopa può essere continuato fino a quando il paziente può assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Duodopa può essere ripreso con il medesimo dosaggio non appena al paziente sarà nuovamente consentito di assumere liquidi per bocca. Può essere necessario aggiustare la dose di Duodopa riducendola, al fine di evitare discinesia indotta da levodopa. 22 22

CONCLUSIONI (1) L’introduzione della levodopa è stata una dei più grandi successi della neurofarmacologia clinica del 20° secolo La complessità della terapia con levodopa diventa visibile durante la terapia a lungo termine per la comparsa di fluttuazioni e discinesie, oltre alla maggiore evidenza dei sintomi assiali e dei sintomi non motori che contribuiscono al peggioramento della QoL Non tutti questi sintomi rispondono alla levodopa ma l’ottimizzazione del suo dosaggio diventa importante

CONCLUSIONI (2) Attualmente la terapia infusiva con Duodopa risulta il modo piu’ valido per ottimizzare il dosaggio della terapia con levodopa nei pazienti in stadio avanzato di malattia correttamente selezionati rendendo stabili le concentrazioni e quindi favorendo la stabilità dei disturbi motori e non motori

Percorso assistenziale integrato ospedale-territorio nella gestione della terapia in fase avanzata in pazienti con Malattia di Parkinson 25

Grazie per l’attenzione