Familial clustering of cancer: shared susceptibility or genetic causes? L. Stuppia - Genetica Medica Università “G. D’Annunzio” – Chieti stuppia@unich.it

Domande… L’aggregazione familiare di diversi casi di tumore ha una base genetica ereditaria? Qual è la utilità di identificare le forme tumorali ereditarie? Quali problematiche si legano alla esecuzione dei test genetici finalizzati alla identificazione di mutazioni genetiche predisponenti al cancro ereditario?

Aggregazione familiare di diverse forme tumorali

Segregazione in una famiglia di un tumore ereditario

Geni o ambiente?

Il carcinoma mammario come modello di cancro ereditario o non ereditario

IL CA MAMMARIO E LA GENETICA

Caratteristiche delle forme ereditarie Insorgenza precoce Frequente associazione di più neoplasie Presenza di molti membri affetti della famiglia con trasmissione diretta (autosomica dominante ad alta penetranza)

BRCA1 (17q12) BRCA2 (13q12)

Rischio di sviluppare un tumore in portatori di mutazioni di BRCA1/2 Carcinoma mammario: - 4.6% a 30 anni - 46% a 50 anni 86% a 70 anni Carcinoma mammario bil.: - 6% a 70 anni Carcinoma Ovarico: <10% a 70 anni BRCA1 Carcinoma mammario: 3.2% a 30 anni 50% a 50 anni 87% a 70 anni Carcinoma mammario bil.: 48% a 50 anni 65% a 70 anni Carcinoma Ovarico: 30% a 60 anni 44% a 70 anni

I test genetici per le mutazioni di BRCA1 e BRCA nel ca. mammario Chi dovrebbe sottoporsi? Soggetti già affetti appartenenti a famiglie in cui sia presente una forma evidente di tumore ereditario Collaterali ancora sani di pazienti affetti già diagnosticati come portatori di mutazione Quando dovrebbe essere svolto il test? Solo dopo opportuna consulenza A che serve sottoporsi al test? A escludere la presenza di una aumentata suscettibilità Ad organizzare le possibili forme di profilassi nei portatori di mutazioni

Selezione dei pazienti da sottoporre allo screening di mutazioni di BRCA 1 e BRCA2

Perché selezionare i pazienti da sottoporre a test genetico per BRCA 1 e BRCA2? Test estremamente lungo e costoso Ingiustificato aumento dei livelli di ansia Bassa detection rate

Aggregazione familiare di diverse forme tumorali

Segregazione in una famiglia di un tumore ereditario

La predisposizione si trasmette anche attraverso i maschi

SELEZIONE DEI PAZIENTI Valutazione della eleggibilità al test. Criteri di Amsterdam Valutazione del rischio di essere portatore di una mutazione in uno dei due geni. BRCAPro

La selezione dei pazienti: i criteri di Amsterdam BC in 3 o più casi prima dei 60 anni e/o OC a qualsiasi età in 3 generazioni successive; 2 casi di BC prima dei 50 anni (o a qualsiasi età se bilaterale) nella prima generazione o nella seconda se la discendenza è paterna. un caso di BC prima dei 50 anni insieme ad un caso di OC a qualsiasi età di esordio 2 casi di OC a qualsiasi età di esordio.

Selezione dei pazienti: il programma BRCAPro

L’analisi molecolare

http://www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/2010/BRCA1pathways

DR: 36,8% in pazienti con CP>10%

MLPA technique (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification) Denaturation Hybridization Ligation Amplification Electrophoresis

DR: 52% in pazienti con CP>50%

http://repub.eur.nl/res/aut/12775/

Il test genetico per BRCA1 e BRCA2 in soggetti non affetti: problematiche E’ possibile che le ripercussioni psicologiche derivate dalla scoperta di una condizione di portatrice siano maggiori dei vantaggi per la prevenzione della malattia derivati dalla conoscenza di tale condizione? Esiste il rischio di una discriminazione sociale dei portatori di mutazioni dei geni BRCA? Quali competenze professionali, oltre a quelle medico-specialistiche, sono richieste per la gestione e il supporto dei pazienti a rischio di sviluppare una forma familiare di tumore mammario?

Possibili profilassi nei portatori di mutazioni di BRCA1 o BRCA2 Aumentata sorveglianza (mammografia, ecografia) Mastectomia Scelta dal 32% delle donne a rischio Riduce il rischio di cancro mammario del 90% Ooforectomia Scelta dal 70% delle donne a rischio Riduce il rischio di cancro ovarico del 90%

Psychologically, compared with noncarriers without cancer, a significantly higher percentage of carriers, regardless of their cancer status, felt guilt about passing a mutation to their children, worried about developing additional cancer or their children developing cancer, and were concerned about health insurance discrimination.

Discriminazione genetica: rischio che un individuo sia discriminato relativamente all’accesso alla stipola di polizze assicurative, alla concessione di crediti e alla occupazione sulla base di un aumentato rischio genetico di sviluppare una patologia

Un quarto dei mariti di donne risultate positive al test descrivono un cambiamento della loro relazione a seguito del risultato Aumento dei livelli di ansia per la salute delle mogli e per la paura che la malattia sia trasmessa ai propri figli

Il problema fondamentale dei test genetici per la aumentata suscettibilità al cancro svolti su persone non ammalate è quello di causare un aumento dei livelli di ansia del paziente fornendo informazioni di tipo predittivo (e non diagnostico!), che lasciano i pazienti stessi nella condizione di dover compiere scelte che cambiano radicalmente e definitivamente la loro vita sulla base di una semplice stima del rischio di sviluppare un tumore.

Un certa percentuale di donne in cui viene scoperta una mutazione una accoglie con sollievo la comunicazione del test positivo. In alcuni casi questa scoperta viene associata ad una maggiore possibilità di gestire la profilassi verso la malattia ed il rischio di trasmissione della stessa ai figli.

Il ruolo dello psicologo nella assistenza della donna a rischio per ca mammario I fase: valutazione della personalità della donna eleggibile per il test genetico Possibili reazioni psicologiche alla scoperta di una condizione di portatrice II fase: sostegno psicologico dopo il test III fase: sostegno psicologico durante la terapia

La gestione della donna a rischio per lo sviluppo di un ca mammario senza un adeguato sostegno psicologico è ormai improponibile E’ indispensabile che una nuova classe di psicologi sviluppi le competenze necessarie ad assolvere tale compito

What next?

Thanks to: Ivana Antonucci Luca Sorino - Giandomenico Palka